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S217622:新冠口服药的路线设计策略

嘉峪检测网        2022-03-22 23:43

Sivopixant(S-600918),日本盐野义在研P2X3受体拮抗剂药物,结构式如下,A=2-pyridyl

 

新冠口服药的路线设计策略

 

S-600918的合成策略和中间体信息有助于S217622合成路线的研究。

 

其合成路线策略如下:

 

拼接顺序一

 

化合物40和叔丁基异氰酸酯、DBU先完成第一阶段反应,然后加入CDI一锅法制备化合物41。

 

先进行苄基溴的烷基化引入苄基片段再三氟乙酸脱保护得到42

 

酰亚胺和羟基酸酯进行mitsunobu反应引入另一个片段43

 

最后在醋酸,叔丁醇条件下,进行苯胺的SNAr反应得到目标物酯

 

氢氧化锂水解酯可得目标物

 

新冠口服药的路线设计策略

 

拼接顺序二

 

化合物42,在醋酸,叔丁醇条件下,先进行苯胺的SNAr反应得到化合物45

 

和溴代酯,在叔丁醇钾条件下进行烷基化得到化合物46

 

最后氢氧化锂水解酯

 

新冠口服药的路线设计策略

 

拼接顺序三

 

酯基硫异氰酸酯47和对氯苄胺反应后,甲醇钠/甲醇低温条件进行碘甲烷的甲基化得到化合物48

 

3-异氰酰基丙酸乙酯,胍,DMF, 室温关环43e

 

再进行SNAr反应和水解反应得到化合物4

 

新冠口服药的路线设计策略

 

根据以上文献信息分析S-600918合成路线

 

文献中S-600918合成路线如下

 

新冠口服药的路线设计策略

 

如果采用S-600918中,化合物47为原料,先引入吲唑环片段,也许可以解决文献中最后引入吲唑环低收率问题,但是带着相对庞大的吲唑环基团,走起来会很笨重,一旦后面收率受限,很难获得的吲唑环片段,会增加成本压力。

 

基于以上分析,推测化合物41(也就是化合物9)是合成S217622的起始原料,其合成原料是叔丁基异氰酸酯和S-乙基异硫脲氢溴酸盐,以及CDI。

 

拼接顺序,推测和文献一样,先接三氟苄基片段,再接甲基三氮唑片段,最后接吲唑胺片段。

 

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来源:原料药合成工艺开发