验证

确认

定义

通过提供客观证据，对规定要求已得到满足的认定

通过提供客观证据，对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定

对象

针对的是过程

针对的是结果

方法

内部：功能性能测试

外部：检测所送检

内部：组织医生或病人试用

外部：临床试验、评价

结果

证实被试验的对象在某一条件下符合规定的要求

证实该过程在某范围内持续符合要求

设计开发阶段

设计和开发输出满足输入的要求

产品满足规定的使用要求或者预期用途的要求

性能验证、方法学验证、工艺验证、有效期验证、稳定性验证包装与运输验证、注册检验等

临床评价为主（临床试验、免临床和同品种对比）

生产阶段

对关键工序进行验证

对特殊过程进行确认

关键部件安装、调试、包装等，各种效果验证，如消毒、清洗、纠正措施等

焊接、热熔、灭菌、注塑、封口等

设施设备

自行设计的工装设备要进行验证

按照GHTF过程确认指南进行安装确认、运行确认和性能确认

软件

/

采用的计算机软件对产品质量有影响的，应当进行验证或确认。　

再验证再确认

有下列情况之一时须进行再验证或再确认：
    1）关键设备或要素大修或更换；
    2）批产量有数量级的增加；
    3）趋势分析中发现有系统性偏差；
    4）生产作业有关规定的变更；
    5）定期再验证。

灭菌确认

安装确认

1）设备供应商资料（营业执照、生产许可证、医疗器械注册证等）
  2）设备资料（合格证、使用说明书、操作说明书、常见故障排除说明、出厂检验报告、安装位置图、设备维护保养说明等）
  3）设备安装记录和计量器具校验记录等

运行确认

1）灭菌柜柜壁、空间温度均匀性；
  2）预真空时达到真空的程度和速度；
  3）柜室的泄漏率 (在负压抽真空或抽真空，和在超过大气压力下进行)；
  4）处理过程中加入蒸汽时压力升高的程度；
  5）加入EO时压力升高的程度和达到的速度，与用于监测灭菌剂浓度的因素的相互关系；
  6）排除EO所需达到的真空程度和速度；
  7）通入空气(或其他气体)时压力升高的程度和达到压力的速度；
  8）以上后两个阶段重复的次数以及连续重复中的各种变化；
  9）有关辅助系统的性能，如所提供的蒸汽的质量、灭菌剂气化器达到最低气体输入温度的能力、供给灭菌器经过滤的气和水的可靠性、在有最大量被灭菌物品的情况下蒸汽发生器持续保质供汽的能力等。

性能确认

1）物理性能鉴定：在规定预处理（如有）时间结束时，被灭菌物品处于预处理规范规定的温度和相对湿度范围内；加入蒸气时温度与压力升高的关系；向灭菌器室内加入灭菌剂时，被灭菌物品的温度和湿度在灭菌过程规范规定的范围内；气体灭菌剂已经加入灭菌器室内；温度和湿度及其他适用参数处于灭菌过程规范规定的范围内；在整个作用时间内，被灭菌物品保持在规定的物理条件（包括EO浓度、压力、湿度、温度）下；在通风过程中，被灭菌物品保持在规定的温度范围内；通风后EO和其反应产物的残留水平应低于规定的限度。
  2）微生物性能鉴定：必须通过对符合GB18281)1/ISO11138-1的生物指示物灭活，证明该灭菌过程适合产品灭菌。进行生物学性能鉴定可使用存活曲线法、部分阴性法、半周期法等通用方法。在生物学性能鉴定过程中，应利用试运行和物理性能鉴定或取得结果确定需特别研究的某些关键特性。生物指示物应均匀地分布于被灭菌物品中，但放置点应包括灭菌条件下最难灭菌的地方。用于生物学性能鉴定的生物指示物的数量应能验证整个被灭菌物品的微生物灭活。通常进行这类微生物试验宜采用以下生物指示物数量：灭菌器可用体积小于等于 5m3时至少20个；灭菌器可用体积5m3至10m3时，每增加1m3应增加2个生物指示物；灭菌器可用体积大于10m3时，每增加2m3应增加2个生物指示物。 

其他

灭菌确认完成后，还应对灭菌过程对产品其它性能（如化学性能、物理性能、生物相容性等）的影响进行确认，以确定该灭菌过程适宜于其产品。  如需要重复灭菌的，还应对重复灭菌情况进行确认，包括灭活确认、其它性能确认（如化学性能、物理性能、生物相容性等）。

工艺用气

安装确认

1）压缩空气系统的制造商、品牌、型号、序列号或设备识别号（固定资产号）、安装位置、压缩空气系统的组成及配置。
  2）控制系统硬件信息，包括电脑、可编程控制器（PLC）等硬件的制造商、型号和序列号。
  3）控制系统软件信息，包括软件名称及版本号、供应商、和被安装的设备；控制系统软件和软件备份恢复，包括现行版本软件的操作参数备份、软件的备份储存地点。
  4）压缩空气系统的相关图纸及附件资料，一般包括：压缩空气系统的使用维护手册、工艺流程图、平面布置图、取样点和使用点分布图、控制系统原理图、电气接线图、管线走向图等。
  5）使用批准的工艺流程图（P&ID）和部件清单，核对确定各个部件、仪表和管路安装与图纸的一致性。重点关注各个部件和仪表的位置、标识、流向和取样点等内容。
  6）确认设备按照供应商的要求进行了正确的安装，并且有正确的标识，及合理的维护操作空间。
  7）核对压缩空气系统的电源连接正确，安全防护功能正常。如报警和急停；检查确认储气罐安全阀安装正确；应当对压力容器证书，检查设定压力与证书要求相一致。
  8）核对相关检验用检验仪表的清单，包括压力表、露点仪等。对于关键的在线检验仪表，企业应当进行计量或采用校准等方法确保仪表的准确性。对于无需校准的非关键性仪表，应当记录不需校准的理由。
  9）核对与压缩空气接触的设备、部件和管道的材质证明，应当符合相关标准的要求。
  10）列出所有与设备相关的过滤器，包括描述、制造商、产品型号、编号、数量及合格证或合格报告书。检查过滤器压降指示器是否正确安装；确认安装的过滤器的压降在可接受范围内。
  11）记录用于压缩空气系统所有设备的润滑剂和物料，并确认该物料在设备上的用途。
  12）确认进入洁净室（区）相关的设备和管道材料可耐受必要的清洁和消毒。
  13）确认设备安装所需的公用设施，如排水等，满足设备的安装要求。
  14）确认管道焊接符合相关标准要求，每道焊缝必须有焊接记录。可核对焊接程序、焊接人员的资质、焊接记录、焊接检查记录等。
  15）确认压缩空气管路打压试验合格，核对试验记录。
  16）确定压缩空气管路已吹扫、不锈钢组件已钝化，核对吹扫和钝化记录。
  17）确认设备的维护保养程序，记录维护保养信息。
  18）确认设备的操作程序和要求，包括设备运行、维护、软件和校准所有现行的操作或管理程序。确认人员已得到相应的培训并合格。

运行确认

1）确定压缩空气系统的关键参数和接受标准，如露点（水分）、油分、尘埃粒子和微生物等。标准应当符合设计要求；尘埃粒子和微生物指标应当不低于其使用环境的洁净度级别。
  2）确认压缩空气系统中设备的功能与说明书一致。自动控制系统的运转测试，一般包括控制面板功能正常，报警系统的灵敏性等。
  3）定时检验并记录检验仪表的数据，确认运行参数是否正确。
  4）模拟实际运行过程中可能遇到的各种情况，尤其是电源中断时压缩空气系统的安全性。
  5）工艺限度挑战性试验，分别对压缩空气系统中的最远端、以及末端过滤器后最近的取样点，在设定压力参数的上下限分别进行取样测试。测试包括尘埃粒子和微生物，总送气口测试露点（水分）、油分，测试结果应当符合标准要求。每个测试点应当测试1-3次，每次间隔至少8小时，测试点应当在P&ID 图上标注。
  6）确认过程中如果出现任何偏差应当予以记录、分析评估及采取纠正和预防措施。
  7）确认完成后应当形成书面报告，得出是否合格的明确结论。

性能确认

1）本阶段应当在正常使用和运行参数下，对总送气口及所有使用点进行测试。测试应当进行三次，每次至少间隔8小时，以确认压缩空气系统的稳定性和可靠性。测试包括露点（水分）、油分、尘埃粒子和微生物，测试结果应当符合标准要求。测试点应当在工艺流程图P&ID图上标注。
  2）应当依据此阶段的测试结果，形成日常监测的程序要求，包括：监测点、监测项目、监测频次、监测的警戒限度和纠偏限度，监测的结果应当定期进行趋势分析。

再确认

再确认是指一项生产过程、一个系统（设备）或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，为证实其验证状态没有发生漂移而进行的确认。一般针对以下情况应当重新确认：
  1）日常检验的结果出现不良趋势时，应当对确认的有效性进行评估，必要时应当进行再确认。
  2）生产一定周期后。应当定期对压缩空气系统进行再确认，或可采取对历史数据的回顾和总结的方式评价压缩空气系统是否需要进行再确认。
  3）压缩空气系统进行搬迁的，应当进行再确认。
  4）压缩空气系统的维护、关键部件更换以及变更后，企业应当对变化情况按照质量体系要求进行记录。同时，还应当根据变更部分对已确认的压缩空气系统的影响进行评价，必要时应当进一步开展检验和再确认工作。
  5）停产一定周期后应当评估是否进行再确认。若停机后再次开启应当进行必要的测试或验证，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。如不连续使用，应当通过验证明确压缩空气系统重新启用的要求，并查看每次启用压缩空气系统前的操作记录是否符合控制要求。如果未进行验证，在停机后再次开始生产前应当对压缩空气进行检验，确认达到要求。

清洗过程

安装确认

1）清洗过程的环境应当符合要求。
  2）清洗过程中使用的溶剂应当符合要求。
  3）清洗过程不会对产品性能、其他工序及洁净室环境造成污染。
  4）使用设备清洗的，应当具有设备随机文件，如使用说明书等。
  5）使用设备（如超声波清洗机）清洗的，应当确认具有安装条件，如工作电源等；设备可按照设定参数正常运行，如超声频率，清洁时间，温度等。
  6）使用自动化清洗的，应当制定设备的操作规程。
  7）手工清洗的，应当确认具备清洗工具。
  8）操作人员和检测人员的培训及资格确认。培训内容一般应当包括清洗设备操作规程，适用时还应当包括洁净室相关管理制度、产品清洗等方面的内容。
  9）编制产品清洗过程有关生产和检验操作规程及相关制度。

运行确认

1）设备可以按照预定设计的参数运行。
  2）选取代表性产品的典型型号，通过参数确认来建立适宜的清洗过程参数。
  一般通过最差清洗过程参数组合来清洗，产品应当达到清洗效果且不应当有损伤，如最高、最低温度，最短清洗时间，最少清洗次数，最低清洁剂浓度等。
  3）验证产品清洗过程有关操作规程的适用性。

性能确认

1）应当使用按照正常工艺下生产的产品作性能确认。应当通过预期使用的清洗过程。
  2）用于清洗过程性能确认的批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
  3）最终确定清洗过程的具体方法及工艺参数，确定相关操作规程。

再确认

1）经过一定周期。
  2）发生影响产品质量的重大变更，如产品结构、材质、清洁工艺发生变更。
  3）有新产品出现，且不能被原有的典型型号覆盖。

封口过程

安装确认

1)安装条件，如工作电源等；设备在标称的设计参数下可正常运行，如加热温度、冷却温度、封口速度、压力、预热时间等；
  2)无菌包装封口过程所在洁净室级别应符合相关法规要求，且不会对其他工序及洁净室环境造成污染；
  3)封口设备可按照设定参数运行，如加热温度、冷却温度、封口速度、压力、预热时间等；
  4)若封口设备含有软件，还应对软件进行确认；
  5)封口设备及无菌包装材料的随机文件，例如图纸，说明书等；
  6)制定无菌包装封口设备的维护程序、相关监测设备（如温度、压力、时间等）的计量、校准程序，确保过程参数指示仪受控；
  7)制定具体的包装封口设备操作规程；
  8)操作人员的上岗培训，一般应包括洁净室相关管理制度、封口操作等方面的内容。

运行确认

1)一般应根据具体的无菌包装材料和封口设备，识别关键过程参数并确定各过程参数的特性曲线，如加热温度、冷却温度、压力、封口速度、预热时间等；建议利用高一级精度的设备对以上参数的特性曲线进行确认；
  2)对于供应商提供极限参数或根据经验推知极限参数的，应在过程的极限参数及中心值（如：温度上下限及中心值）三个条件下进行包装的试生产；对于未知极限参数的，应通过不同的过程参数组合试验（可以使用正交法确定过程参数组合），直到找到适宜过程参数、可接受的上限过程条件与下限过程条件。在过程的极限参数及中心值（如：温度上下限及中心值）三个条件下进行包装的试生产；每组过程参数一般应至少试验 10个；
  3)可以使用不包含器械的无菌包装；
  4)应至少考虑无菌包装灭菌前后完好性和密封两方面的性能；
  5)对于关键过程参数监控的仪器、传感器、显示器等，应制定校准并有周期性校准计划。

性能确认

1)应使用带有实际产品或模拟替代物的医疗器械包装；
  2)应至少考虑完好性、密封性等方面的要求（见附件 1，对于本身具有透气性的材料(如特卫强),不要求胀破/蠕变压力试验），且应在灭菌前和灭菌后分别测试；
  3)性能确认建议包含实际生产过程中可能遇到的各种情况，例如：设备的设置；模具的更换；设备的启动和重启；电源中断或变动。

回顾性验证

适当时，可以进行回顾性验证。对于已使用的无菌包装封口过程，过程确认也可以利用产品试验数据、生产过程记录、产品检验记录等历史数据。这些数据应完整，且一般应：
  1)建议对至少 20个连续批号的数据，进行有效性的评价；
  2)检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示并可用于统计分析；
  3)批记录应符合规定的要求，记录中有明确的过程条件；
  4)有关的过程变量必须在上下限条件范围，并处于控制状态。如包装材料、生产过程的洁净级别、微生物控制等；
  5)中间控制检查的结果；中间控制是否是过程检验；
  6)生产过程中发生的各种偏差情况的说明；
  7)每批成品检验的结果。
  如果这些数据只是记录合格或不合格或者未记录必要的过程数据，那么这些数据不宜作为过程确认的依据。

再确认

1)生产一定周期后；
  2)医疗器械产品、灭菌方式、无菌包装材料、封口过程、封口设备发生改变。
  根据重新确认的情况不同，重新确认可以不要求重复原始确认的所有内容。如对于一台新购买的设备，应重新作安装确认，运行确认和性能确认均可以借鉴已有的数据；对于无菌包装材料发生变更的，可以不再作安装确认，但应重新进行运行确认和性能确认；对于一定周期后进行重新确认的，可以不再作安装确认和运行确认，但应重新进行性能确认，性能确认达不到要求时应重新做运行确认和性能确认。

工艺用水

安装确认

1)工艺用水系统所处的环境是清洁的。
  2)工艺用水系统的相关图纸及附件资料，一般应包括：工艺用水系统的使用维护手册、制水工艺流程图、工艺用水系统的平面布置图、取样点和用水点分布图、电控系统原理图、电气接线图、管线走向图等。
  3)核对工艺用水制备工艺流程，确定各个部件、仪表和管路安装与图纸的一致性，重点关注各个部件和仪表的位置、标识、流向和取样点等内容。
  4)核对工艺用水系统相关设备和部件清单，检查其已经正确安装。应注意容器内部的设备，如呼吸器滤芯等。
  5)核对工艺用水系统的电源连接和安全措施正常，如安全阀、压力容器、电气安全部件等。
  6)核对相关监测用检测仪表的清单，包括流量计、压力表、电导率仪、总有机碳检测仪等。对于关键的在线检测仪表，如电导率仪和总有机碳检测仪，企业应进行计量或采用校准等方法确保仪表的准确性。
  7)确认控制系统的硬件已正确安装，软件可正常运行。
  8)核对工艺用水系统中与水直接接触部分的部件和管道的材质证明，应符合相关标准的要求。
  9)确认管道焊接符合相关标准要求，可核对焊接人员的资质、焊接记录等，应关注焊接接缝的方式。
  10)确认静压力试验合格，核对试验记录。
  11)确定工艺用水系统已清洗，不锈钢组件已钝化，核对清洗和钝化记录。
  12)确认工艺用水系统已经进行了消毒。
  13)工艺用水系统的试运行，如启动、关机、报警等。
  14)编制工艺用水系统有关生产和检验操作规程及相关制度。
  15) 操作人员和检测人员的培训及资格确认。

运行确认

1)工艺用水系统试运行，确定预处理系统、脱盐装置、后处理装置、贮存装置、控制系统和仪器仪表能够按照预定的设计参数及上下极限参数正常运行，并能生产出符合标准要求的工艺用水。
  2)自动控制系统的运转测试，一般包括控制面板功能正常，报警系统的灵敏性等。
  3)定时监测并记录监测仪表的数据，确认运行参数的正确，并确认系统到达稳定状态的时间。
  4)模拟用水点的实际使用情况，确定用水点的使用方法，确定工艺用水系统开启后终端能够正常使用的时间。
  5)确定工艺用水系统的关键参数和在线监测的项目、要求，如电导率、PH值等。
  6)模拟实际运行过程中可能遇到的各种情况，尤其是电源中断时系统的安全性。例如：设备重启、电源中断等情况下，仪器仪表、阀门应处于安全的位置，恢复正常时，系统应自动恢复到原有的工作状态。
  7)应考虑不同流量下水质的情况分别取样测试，以确认最低用水量和最高用水量下系统仍能提供符合要求的工艺用水。
  8)验证工艺用水系统有关管理和操作规程的适用性，一般应包括工艺用水系统的使用、监测、维护、消毒和故障排除等方面的内容。同时还应制定工艺用水系统相关记录表单。

性能确认

1)本部分验证是为了保障工艺用水系统的稳定性和可靠性，一般分为三个阶段。
  第一阶段是用2-4周的时间对工艺用水系统进行全面的监测，在这一段时间内，工艺用水系统应能连续运行，无故障和性能的波动。
  第二阶段是在第一阶段完成后，在制定所有改进后的制度、操作规程的同时进行2-4周的全面的监测。  第三阶段是在第二阶段完成后，进行持续一年的连续监测，以证明工艺用水系统能够长时间的稳定运行，确认季节变化和原水质量的波动对系统稳定性的影响。
  2)建议企业进行第一阶段和第二阶段的验证时选择较长周期，以为制定第三阶段每个取样点的取样频次提供充足的数据依据。
  第三阶段的验证一般为一年，或者若第一阶段和第二阶段的测试数据是合格的，可设定为三个验证阶段的总时间为一年。
  3)应制定详细的取样计划，规定各个取样点的取样频率。
  第一阶段：一般应每天针对每个取样点进行全项目检测。
  第二阶段：一般应每周针对每个取样点至少进行一次全项目检测，但应每天至少针对一个取样点做一次全项目检测。
  第三阶段：取样点、取样频率和检测项目可基于前两个阶段的情况制定，可逐步简化到正常的监测模式，但一般应每周至少针对每个取样点做一次全项目检测。
  对于注射用水，应每天至少针对一个取样点进行全项目检测，并且保证每周针对每个取样点至少进行一次全项目检测。
  企业应制定取样计划，重点考虑用水点的分布情况，关键程度，历史失败记录，取样结果的稳定性等情况。若用水点较多，企业可减少取样点，但应至少包括贮水罐、总送水口、总回水口和关键用水点（如最远端、配液、末道清洗等），并在取样计划中给出取样点选择的依据。
  4)应制定取样程序，参照实际用水的方法来规定用水点如何取样。例如，用水点连有软管的话，取样应该在软管的末端；如果操作规程规定在使用前应先冲洗管道，那在这个用水点取样的时候，也要在冲洗后取样。
  5)第一阶段应确定工艺用水系统的相关管理和操作规程，一般应包括工艺用水系统的使用、监测、维护、消毒和故障排除等内容。同时还应确定工艺用水系统相关记录表单。
  6)第一阶段生产的工艺用水不可用于实际生产，第二阶段和第三阶段生产的工艺用水可用于实际生产。
  7)第一阶段和第二阶段应汇总各个取水点的监测数据，进行统计分析，确定水质监测的警戒线和行动限。
  8)应根据各阶段数据分析的情况和企业的实际生产情况，确定停产后需再验证的周期。
  9)若企业有能力，建议选取关键参数，每月监测原水的质量，以作为水质对照的基本线。
 

再确认

1)生产一定周期后。应每年对工艺用水系统进行再确认，或可采取对历史数据的回顾和总结的方式对水系统进行再确认。
  2)制水系统进行搬迁的，应进行再确认。
  3)工艺用水系统的维护、部件更换后，生产企业对变化情况进行记录。同时，还应根据变更部分对整体系统运行质量和稳定性的影响进行评价，必要时应进一步开展检测和再确认工作。
  4)停产一定周期后应进行再确认。