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药物遗传毒性杂质的四种控制策略

嘉峪检测网        2021-06-28 13:39

今天我们讨论遗传毒性杂质的控制策略。

 

遗传毒性杂质的控制策略主要包括:源头控制,如:起始原料和溶剂质量标准控制;过程控制,如生产环境的设备运行条件控制、产品工艺过程控制、工艺参数控制、中间体控制;终点控制,如通过原料药或制剂的质量标准控制等。

 

一般情况下,原料药合成过程中起始原料、试剂、中间体均有可能产生或引入遗传毒性杂质,而制剂中一般为降解杂质,若原料体系中不含有警示结构,制剂中引入遗传毒性杂质的可能性较小。因此,我们说的遗传毒性杂质控制策略主要针对API。

 

具体可分为以下四种控制策略:

 

1、终产品控制

 

在API标准中采用合适的方法对相关杂质进行检测,达到使用的LTL限度。根据ICHQ6A,如果API中的遗传毒性杂质在至少6个连续的中试批次或者3 个连续的生产批次中,测得结果均低于可接受限度的30%,则可定期检测。

 

2、中间体控制

 

对适宜的中间体中遗传毒性化合物的常规控制,采用合适的方法对原材料,起始物料,或中间体的相关杂质进行检测,同时订入可接受标准,使API杂质达到适用的LTL限度(过程控制+终产品控制)。

 

3、过程控制

 

基于对工艺的认识,采用合适的分析方法对原材料,起始物料或中间体的杂质进行检测或进行生产过程的控制,同时确认这种控制方法能够保证API杂质水平在可接受限度下。

例如,在某原料合成的过程中,生成了中间体X,杂质A在中间体X中常规检出,且杂质A会被带入原料药。

 

在实验室中将杂质A以不同浓度加入到中间体X进行加样研究,发现即使在1%的水平时,也能被持续的从原料药中去除,达到TTC 制定的限度30%以下。

 

另外又通过检测不同中试规模批次中,原料药里的杂质A 水平确认了工艺清除率,获得的结果为根据TTC制定的限度的30%以下,因此,控制中间体X中的杂质A的水平为1.0%,不需要在原料药标准中对该杂质进行检测。

 

4、全面深入的工艺理解

 

全面深入的工艺理解(包括杂质危害性及去除和清除知识),基于科学的风险评价,以取代遗传毒性化合物的质量标准。

 

例如,氯化亚砜是一种高活性化合物,具有诱变性。该试剂在一个5步合成的第1步中使用。在合成过程中,使用了大量的水,由于氯化亚砜遇水即发生反应,因此不可能有氯化亚砜残留在原料中,这时不需要提交任何控制和检测数据。

 

总结

 

我们一起学习了遗传毒性杂质的识别、判定、分类、以及控制方法,在实际研发过程中,应根据具体情况,采用能满足研究评价需求的方法,特别是国际认可的新方法。同时,我们应该时刻关注国际关于遗传毒性杂质研究的新进展,使我国的药物研究评价与国际接轨。

 
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来源:德众万全