引言

ISO 5840-1、ISO 5840-2和ISO 5840-3已于2021年1月22日正式发布。内容包含器械设计验证测试和分析，设计确认，临床调查等章节，新版系列标准将为人工心脏瓣膜制造商，人工心脏瓣膜器械科学家，临床医生和国际监管者提供有价值的指导。

本文重点介绍ISO 5840-1和ISO 5840-3新版本与前版标准相比，在体外测试要求方面的变化，包括对临床前和临床部分的更新。并对耐久性、流体动力学和临床调查章节变化进行重点分析。

以下为正文

1. ISO 5840-1:2021和ISO 5840-3:2021标准变化

ISO 5840 -1（心血管植入物-人工心脏瓣膜-第1部分：一般要求）需与ISO 5840-3（心血管植入物-人工心脏瓣膜-第3部分：经导管植入式人工心脏瓣膜）结合使用。ISO 5840-1包含所有人工心脏瓣膜的通用说明，包含传统的外科手术瓣膜或经导管植入式瓣膜。ISO 5840-3适用于经导管植入式瓣膜。

由于ISO 5840-3:2013发布时间早于ISO 5840-1:2015与ISO 5840-2:2015，这导致了一些重复的内容和定义，此次同时发布ISO 5840系列的三个标准，删除了重复的内容和定义。所有通用定义和测试方法移至ISO 5840-1中，描述了人工心脏瓣膜的一般要求。

1.1 ISO 5840-1中主要变化

a) 有关测试条件，推荐的体外测试物理条件，材料和机械性能测试，植入物耐久性评估，结构部件疲劳评估以及植入物血栓形成和潜在溶血性评估的部分已合并到第1部分标准中，并适用于所有通过外科手术或经导管植入式人工心脏瓣膜。第1部分中包含有关包装，标签，灭菌和儿科指南的附录。

b) 针对临床观察到的亚急性瓣叶血栓形成现象，新增附录H“植入物血栓形成和潜在溶血性的评估”。粒子图像测速 ( PIV )流动可视化、计算机流体动力学 (CFD) 分析和血液循环的测试建议，作为综合评估方法的一部分。

c)  术语相关：明确了对照瓣和参考瓣的术语。术语“对照瓣”用于临床前和临床评估。“参考瓣”用于体外和临床前评估。减少了对术语“柔性”和“刚性”的关注。现版本更加关注的重点是渐进式或灾难性的失效模式。

d)标准扩展了有关二尖瓣测试的信息。还有更多关于右心测试和儿科适应症的指南。表1和表2中给出了不同病理条件的压力范围。表3和4（以及附录 E）给出了体外测试的具体测试要求。

e)规定测试方法应根据ISO 17025进行验证。

f) 新增将非圆形几何形状转换为标准化瓣膜直径测量方法，具有重要意义。

g)规定了瓣中瓣和环中瓣应用。

h)瓣膜耐久性章节，提出“综合耐久性评估”。

1.2 ISO 5840-3主要变化

ISO 5840-3中的变化部分内容引入到ISO 5840-1中，除流体力学性能与临床试验变化外，另更改如下：

a)删除了关于物理和材料特性定义以及适用于材料和组件测试的标准的附录。

b)规定输送系统应能防止微粒的产生。

c)临床前体内评价，对于长期动物试验，应适当说明每项试验方案的观察期的合理性，最少观察期限要求发生了变化，由不少于90天延长至140天，新版标准中还规定小于140天的最短观察时间适用于评价现有经导管主动脉瓣膜系统的微小变更研究。

d)附录B更新了危害分析表。包含了有关TMVI 器械的危害分析信息，可参阅Iyer R.等人的出版物。

e)新增附录D，关于输送系统评估要求。

f)附录C关于脉动流测试中，新增瓣膜夹具，样品预处理等要求。

2. 重点章节分析

2.1关于耐久性测试

ISO 5840-1:2021提出了“综合耐久性评估”，加速磨损测试 (AWT)、动态失效模式测试 (DFM)和实时磨损测试 (RWT)都是综合评估方法的要素。对耐久性测试的更改适用于所有类型的瓣膜。相较于旧版本，ISO 5840-1:2021 附录J提出了综合耐久性评估要求，细化了DFM测试和RWT测试方法，对于测试样本量、测试样品规格和测试夹具选择提出了新的要求。DFM和RWT测试是本附录的全新内容。

2.1.1样品规格和数量选择

2.1.1.1加速磨损试验（AWT）样品要求

对于经导管植入式人工心脏瓣膜，待测样品应考虑释放夹具的范围(如椭圆度，最小释放尺寸，最大释放尺寸)。当一个给定的瓣膜对应有多个夹具，每种夹具至少要测试3个样品。从耐久性的角度，如果能合理说明特定夹具能代表最差的情况，则不用评估所有释放夹具下的耐久性。当只选择一个夹具测试时，至少要测试5个样本。除非提供适当的科学证明，所有规格的瓣膜都应进行测试。然而，至少应该测试瓣膜的最小、最大和中间规格。

2.1.1.2动态失效模式试验（DFM）样品要求

DFM试样应该包含瓣膜规格和/或夹具的范围。适用时，测试应选择AWT确定的瓣膜样品规格，每个规格至少3个样品，根据AWT确定的夹具，每种夹具至少一个样品。如果某个瓣膜规格或夹具被证明是耐久性较差的配置，则应考虑增加该夹具下的样本量。

2.1.1.3实时磨损试验（RWT）样品要求

选择AWT试验确定的一种夹具，至少测量3个样品，可用来RWT和AWT磨损测试结果之间的比较。至少要测试最小、最大和中间规格。

2.1.2测试要求

2.1.2.1不再有明确的95%规则。制造商应使用统计原理证明目标压差在所需的最少循环次数内保持不变。

2.1.2.2在测试过程中，更加强调和关注了瓣叶运动学的重要性。

2.2流体力学性能测试

关于稳态前向流实验和稳态泄露实验要求在ISO 5840-1:2021中体现，关于脉动流测试要求在第3部分体现，经导管植入瓣膜脉动流实验见ISO 5840-3附录C。主要有以下内容变化。

2.2.1流体力学相关术语定义变化

ISO 5840-1:2021添加了更多定义来指定心动周期中的时间点。参见ISO 5840-1:2021 中的图3和图4。这些包括：

a)舒张持续时间、舒张末期、闭合末期、舒张期开始、渗漏开始和收缩期开始。

b)明确定义了正压差的开始和结束。分别使用第一个和第二个交叉点。

c)收缩期，明确体外定义，旧版本是基于前向流。

d)明确了前向流量的定义。

e)回流体积，包括关闭体积和泄漏体积应以毫升为单位报告，并作为向前流量的百分比。

ISO 5840-3:2021中新增Neo-LVOT（neo-left ventricular outflow tract新左心室流出道）和Neo-Sinus（经导管植入的主动脉瓣瓣叶与原生主动脉瓣瓣叶/瓣叶之间的区域）术语。

2.2.2脉动流测试

2.2.2.1测试夹具要求

ISO 5840-3附录C中详细列出了主动脉瓣特定夹具设计，包括模拟钙化结节。同时列出了关于二尖瓣夹具的建议，但主要由制造商来证明。

2.2.2.2 样品预处理

标准提出，对于经导管瓣膜，测试样品预处理步骤已扩展到需明确说明以压握或装载方式维持一定时间、通过模拟输送路径进行跟踪推送，以模拟最坏情况下预期的临床操作时间。

2.2.2.3体外流体动力学要求变化

ISO 5840-3更新了流体动力学性能要求。标准中不再区分瓣周反流和总反流要求。现在所有规格瓣膜的反流百分比接受值为20%。

ISO 5840-3 瓣叶的运动学特征应在测试报告中明确标出。

2.3 临床调查

有关样本量和研究终点的临床研究建议已在ISO 5840-3中有相当大的修订。最初认为经导管心脏瓣膜可用于有限的无法接受开胸心脏手术或具有高死亡风险的患者。结果，样本的大小和持续时间在该标准的早期版本中没有很好地定义。决定权留给制造商和监管机构，以决定哪种药物适合所治疗的人群。

目前使用经导管植入式人工心脏瓣膜用于治疗低危和年轻患者，更清晰地确定临床研究的样本量和持续时间非常重要。修订后的ISO 5840-3的临床研究部分将为每个特定的瓣膜位置要求最少150名患者，并且在上市前要求至少需要400个患者年才能评估后期出现的不良事件。还需要对上市后进行长达10年的临床随访，并根据风险评估和器械宣称的确定终点。

3. 结论 

首次同时发布了三个ISO 5840系列标准。从体外测试的角度来看，最大的变化是新增关于血栓评估附录、新增耐久性综合方法并在附录中详细列出评估方法、细化脉动流测试指南。突出了粒子成像速度(PIV)、实时磨损测试(RWT)的重要性。在临床试验方面，对临床试验数量，研究终点，临床随访数据、上市后临床随访提出了更高要求。