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药物的杂质、限量与检测方法

嘉峪检测网        2019-06-11 18:41

在药物的生产和贮藏过程中,常常会将一些药物自身之外的其他物质引入到药物中,而使药物的纯度受到影响。ChP将任何影响药品纯度的物质均称为杂质。由于药物杂质无治疗作用,或者影响药物的稳定性和疗效,甚至损害人们的健康,因此,必须对药物的杂质进行研究、检查和限度控制,以保证药品质量和临床用药安全有效。

第一节  药物的杂质与限量

1.药物的杂质与纯度

药物的纯度是指药物的纯净程度。药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素,如果药物中所含杂质超过质量标准规定的纯度要求,就有可能使得药物的外观性状、物理常数发生变化,甚至影响药物的稳定性,使活性降低、毒副作用增加。例如,青霉素在生产过程中,可能引入过敏性杂质,可导致过敏性休克,甚至造成心力衰竭死亡,地高辛中的洋地黄毒苷毒性较地高辛大,且有蓄积作用。

2.药物杂质的来源

研究并了解药物中杂质的来源与特性,可以针对性地制订出药物中杂质的检查项目和检查方法,从而实现药物质量的有效控制。

2.1生产过程中引入的杂质

原料药在合成或半合成过程中,未完全反应的起始原料、反应的中间体、反应副产物和分降解产物,以及参与反应的试剂和催化剂等,如果经过精制仍然未能从目标原料药产品中除去,则它们均为生产过程中引入的杂质。

例如,山梨醇是以淀粉或蔗糖为原料,先水解为葡萄糖,再经氢化制得的,最终产品中或多或少会含有糖类杂质。

再如,双氯非那胺,在合成工艺中,可能因原料未反应完全而引入邻二氯苯,还可能因二氯磺酰氯氨分解产生氯化铵,如果未洗净而引入氯化物。

药物的杂质检查

药物在制剂处方工艺加工的过程中,也能产生新的杂质。

如肾上腺素在配制注射液时,常加入抗氧化剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2Na,在亚硫酸根的存在下,肾上腺素会生成无生理活性、无光学活性的肾上腺素磺酸。肾上腺素磺酸和d-异构体的含量,均随着贮存期的延长而增高,其生理活性成分肾上腺素则相应降低。

药物在生产过程中,所用的试剂、溶剂、催化剂等,可能会残留在产品中而成为杂质。如在华法林钠的制备过程中,最后一步需要在异丙醇中结晶,所以原料药需要检查异丙醇;扑米酮和卡托普利在合成的最后一步用锌粉和盐酸晶型还原而引入锌盐。

另外,再生产过程中使用金属器具、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具,都可能使产品中引入砷盐,以及铅、铁、铜等重金属杂质。

2.2贮藏过程中引入的杂质

药物在贮藏过程中,受环境相关因素的影响,而在药物中引入的杂质,均为贮藏过程中引入的杂质。例如,在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下,或因微生物的作用,引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化,使药物中产生的杂质。这些变化,不仅使药物的外观性状发生改变,更重要的是降低了药物的稳定性和质量,甚至失去疗效或对人体产生毒害。

有的杂质既可以由生产引入,又会因贮藏而引入杂质,如抗甲状腺药卡比马唑,其合成过程

如下图:

药物的杂质检查

  甲硫咪唑既是卡比马唑合成工艺过程中环合的中间体,又是贮存过程中分解的产物。

3.杂质的限量

药物中所含杂质的最大允许量,叫做杂质限量。通常用百分之几或百万分之几表示。

药物的杂质检查

 药物中杂质限量的控制方法一般分两种:一种为限量检查法,另一种是定量测定法。

限量检查法,通常不要求测定其准确含量,只需要检查杂质是否超过限量。进行限量检查时,多数采用对照法,此外还可以用灵敏度法和比较法。

3.1对照法:指的是取一定量的被检测杂质标准溶液和一定量供试品溶液,在相同条件下处理,比较反应结果,以确定杂质含量是否超过限量。由于供试品(S)中所含杂质的最大允许量可以通过杂质标准溶液的浓度(C)和体积(V)的乘积表达,所以,杂质限量(L)的计算为:

 药物的杂质检查

 或者

 药物的杂质检查

 采用该法需要注意平行原则,即供试品溶液和对照溶液在完全相同的条件下反应,如加入的试剂、反应的温度、放置的时间等均应相同,这样检查结果才有可比性。

3.2灵敏度法:是指在供试品溶液中加入一定量的试剂,在一定反应条件下,不得有正反应出现,从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。该法不需要杂质对照品溶液对比。如乳酸中枸橼酸、草酸、磷酸的检查:取本品0.5g,加水适量使成5ml,混匀,用氨试液调至微碱性,加氯化钙试液1ml,置水浴中加热5分钟,不得产出浑浊。

3.3比较法:是指取供试品一定量依法检查,测定特定待检杂质的参数(如吸光度等)与规定的限量比较,不得更大。

药物中杂质限量的计算示例:

ChP2015茶苯海明中氯化物的检查:取本品0.30g200ml量瓶中,加水50ml、氨试液3ml10%硝酸铵溶液6ml,置水浴上加热5分钟,加硝酸银试液25ml,摇匀,再置水浴上15分钟,并时时振摇,放冷,用水稀释至刻度,摇匀,放置15分钟,滤过,取续滤液25ml,置50ml纳氏比色管中,加稀硝酸10ml,用水稀释成50ml,摇匀,在暗处放置5分钟,依法检查(通则0801),与标准氯化钠溶液(10ugCl/ml1.5ml制成的对照液比较,不得更浓。求氯化物限量。

  解:由题意知,利用公式  

药物的杂质检查

药物的杂质检查

所以,氯化物限量为0.04%

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来源:药研

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