摘要 目的：探讨在新版《药品注册管理办法》等系列法规及技术要求下更科学、高效开展药品注册核查工作的方法，为我国药品注册核查高质量发展提供参考。方法：通过梳理我国药品注册核查的发展历程和新法规下药品注册核查的新变化，剖析新形势下我国药品注册核查工作面临的挑战，探讨应对策略。结果：新法规下药品注册核查发生变化，包括实施主体调整为由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心统一组织开展，核查启动模式由“逢审必查”调整为“基于风险”启动，核查流程由“串联”模式调整为“并联”模式，核查组织形式由国家药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理部门分别组织开展调整为联合核查、设立药品审评检查分中心和特殊药品检查中心等。新形势下，药品注册核查存在启动程序、核查流程不够细化，检查员队伍建设需要加强，沟通交流和风险关注点的识别、传递、控制机制需要完善，申请人注册申报质量和风险管理意识有待提升等方面的挑战。结论：建议监管机构进一步细化注册核查启动程序、核查流程及核查组织形式；持续加强检查员队伍建设，提升检查员专业水平；构建风险识别、传递和控制的闭环管理。同时建议药品注册申请人增强第一责任人意识，提升药品研发申报质量和风险管理意识，积极配合注册核查工作，提升核心竞争力，最终达到提升我国药品注册核查综合实力的目的。

 

药品注册核查，是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，对研制现场和生产现场开展的核查活动，以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动[1]。

 

2015 年8 月，国务院发布《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[2]，药品审评审批制度改革正式启动。随着新修订《中华人民共和国药品管理法》[3] 和《药品注册管理办法》[1]，以及我国首部针对疫苗的法律《中华人民共和国疫苗管理法》[4] 的出台，药品注册核查被赋予新的内涵，工作流程得到优化，核查效率和效果得到改善和提升[5]。本文通过梳理我国药品注册核查的发展历程和新法规下药品注册核查工作的新变化，剖析新形势下我国药品注册核查工作面临的挑战，探索性提出应对举措，以期为我国药品注册核查高质量发展提供参考。

 

1.我国药品注册核查的发展历程

 

1999 年《新药审批办法》[6] 第一次提出“实地考察”和“核查”的概念；2002 年《药品注册管理办法》（ 试行）[7] 对核查做了进一步表述，即国家药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理局根据需要对临床前研究情况进行核查；2005年7 月，原国家食品药品监督管理局颁布《药品注册现场核查及抽样程序与要求》（ 试行）[8]，对现场核查程序做了框架性的要求，但缺乏对核查要点及核查结果判定标准的规定。

 

2007 年版《药品注册管理办法》则要求药物临床试验申请与药品注册上市申请均需开展注册核查[9]。随后，2008 年5 月，原国家食品药品监督管理局发布《药品注册现场核查管理规定》及其附件《药品注册现场核查要点及判定原则》[10]，规定了药品注册现场核查的程序，并明确了核查的判断原则和要点，但核查要点与申报资料的贴合度以及与技术审评的衔接度仍有待提高。

 

此后，2020 年版《药品注册管理办法》[1]、《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》[11]，以及《药品注册核查工作程序（试行）》《 药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（ 试行）》《 药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（ 试行）》《 药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（ 试行）》《 药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》[12] 相继出台，新修订的法律法规、部门规章和规范性文件使药品注册核查的内涵不断丰富、外延不断拓展，对药品注册核查的定位进行了明确：药品注册核查的主要目的是核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制/ 生产的合规性、数据可靠性等。药品注册核查与省局开展的药品生产质量管理规范符合性检查和日常监管既有交叉又有不同，其检查结果纳入国家药品监督管理局药品审评中心（Center for DrugEvaluation of NMPA, CDE）数据库进行管理。

 

2.新法规下药品注册核查的新变化

 

新法规要求下，药品注册核查在核查实施主体、核查启动模式、核查流程、核查组织形式及核查要点等方面均发生变化，具体变化情况见表1。

 

 

2.1　核查实施主体的调整

 

根据2007 年版《药品注册管理办法》[9] 和2008 年颁布的《药品注册现场核查管理规定》[10]要求，“国家局负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理，同时负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查，进口药品注册现场核查，药品审评过程中发现问题的现场核查，以及涉及药品注册重大案件的有因核查。省局负责本行政区域内的药品注册现场核查，包括所受理注册申请的研制现场核查，已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查，仿制药注册申请的生产现场检查，药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查，以及本行政区域内的有因核查。”

 

2020 年版《药品注册管理办法》[1] 则将注册核查实施主体进行调整，即CDE 确定启动药品注册现场核查的，将注册核查任务、核查所需的相关材料发送至CFDI，由CFDI 按程序组织实施注册核查；同时，告知药品注册申请人（简称申请人），应当在规定时限内接受核查。

 

注册核查由CFDI 统一组织实施的方式可以解决不同地域医药产业发展不均衡、检查标准和检查尺度不统一的问题。

 

2.2　核查启动模式的变化

 

2007 年版《药品注册管理办法》[9] 采取“逢审必查”的注册核查启动模式，并且临床试验申请和上市许可申请均需启动核查。

 

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2020 年版《药品注册管理办法》[1] 则规定临床试验申请一般不启动核查（但基于举报及审评中发现的问题，可以启动有因核查等），并且实施“默示许可”制度；而药品上市许可申请则采取“基于风险”的注册核查启动模式，“药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查；根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。”

 

“基于风险”的核查启动模式，是监管机构根据当前产业发展实际，加之匹配有限注册核查资源采取的监管方式，有利于提高注册核查的针对性和效能[13-14]。

 

2.3　核查流程的优化

 

2007 年版《药品注册管理办法》[9] 确立了审评、核查和检验程序的串联模式，根据新药、仿制药和进口药分别设定不同的程序，且新药申请按照新药临床试验申请和新药生产申请程序有所不同：

 

①新药临床试验申请仅涉及研制现场核查，实施时间节点为新药临床试验申请受理后、审评前；②新药生产申请则分为临床试验核查及生产现场核查，其中临床试验核查的实施时间节点为新药生产申请受理后、审评前，生产现场核查的实施时间节点为新药生产申请审评完成后；③仿制药的核查分为研制现场核查及生产现场核查，实施时间节点均是在注册申请受理后、审评前；④进口药品在注册申请阶段一般不进行研制和生产现场核查，仅在受理后进行药品注册检验，也没有具体规定药品注册核查启动和完成的时限。

 

2020 年版《药品注册管理办法》[1] 对注册核查流程进行优化，技术审评和注册核查由之前的“串联”调整为“并联”，实现了审评与核查的并行，药品审评审批工作效率得到进一步提升。同时还明确“需要上市前GMP 检查的，由CFDI 协调相关省局与药品注册生产现场核查同步实施”，实现与药品上市后监管的衔接。

 

2020 年版《药品注册管理办法》对申请人也提出更高要求：“申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，提出药品上市许可申请”。明确提出申请人应切实落实主体责任，按要求提供相关资料，保证注册核查顺利、有序开展，提高药品注册申请审评效率和时限的可预期性。

 

2.4　核查组织形式的创新

 

根据2007 年版《药品注册管理办法》[9]，现场核查需要由国家局和省局按分工分别组织开展，然而面对新形势及当前我国药品研发的现状，国家局探索创新核查组织形式，包括：联合省局开展联合核查，先后成立药品审评检查长三角分中心和大湾区分中心协助开展区域内品种的药品注册核查，以及调整设立特殊药品检查中心承担特殊药品技术检查工作等。

 

2.4.1　联合核查模式

 

2019 年12 月，新型冠状病毒感染疫情发生后，CFDI 利用我国制度的优势，创新注册核查检查方式，联合各省局共同承担药品注册核查任务，解决了因疫情防控无法跨省调动检查员的难题。

 

目前实施的联合核查模式，即CFDI 与省局共同承担药品注册联合核查任务，CFDI 制定工作程序，按月分批次向各省局发送核查任务清单，CFDI 与省局按分工组建核查组。现场核查结束后，由省局出具药品注册联合核查审核意见并提交CFDI，同时督促申请人和被核查单位在规定期限内将现场发现的问题整改到位；CFDI 则根据省局提交的资料进行会审，得出最终审核意见后报送CDE。

 

2.4.2　成立药品审评检查分中心

 

2020 年12 月，国家局先后成立药品审评检查长三角分中心和药品审评检查大湾区分中心，这两个分中心的主要职责之一便是“在CFDI 的统一管理下，协助开展区域内药品注册申请相关核查、研制环节的有因检查工作”。药品审评检查分中心的设立对于提升药品安全保障能力、促进产业集聚和创新发展、加强区域合作、降低企业成本、提升监管能力现代化水平等具有重要意义。

 

药品审评检查分中心组织实施的核查模式，是CFDI 在接收核查任务之后，根据任务情况和申请人所在区域将任务分派到分中心，由分中心负责组织安排核查，包括制定核查方案、组建核查组、审核核查报告并出具审查意见、审核意见，CFDI根据分中心提交的资料进行会审，得出最终审核意见后报送CDE。

 

2.4.3　调整设立特殊药品检查中心

 

2024 年10 月，国家药品监督管理局特殊药品检查中心（国家药品监督管理局一四六仓库）新址正式揭牌，标志着全国唯一的特殊药品技术检查权威部门正式落户河北石家庄，对于推进京津冀协同发展、保障药品质量安全、服务支持当地医药产业高质量发展具有重要意义。其主要职责包括承担特殊药品（含麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等特殊管理的药品）注册及监督管理的技术检查工作；在CFDI 的统筹指导下，承担医疗器械临床试验监督抽查和研制环节的有因检查，承担特殊化妆品注册核查、化妆品新原料注册备案核查及相关有因检查等。

 

2.4.4　药品注册检查员队伍建设得到加强

 

2019 年7 月，《国务院办公厅关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》[15] 对于国家级、省级药品注册检查员队伍建设及工作机制做出规定。此后，国家局于2021 年5 月和6 月先后出台《药品检查管理办法（试行）》[16] 和《职业化专业化药品检查员分级分类管理办法》[17]，促使我国职业化、专业化药品检查员分级分类管理工作在国家层面统一推进，以实现国家级和省级、市县级检查员信息共享和检查工作协调联动。上述文件的实施为注册核查检查组的组建提供了政策支持。

 

核查组织形式创新后核查组的组建：①联合核查层面，创新药的注册核查以及全部有因核查由CFDI 负责组建核查组，而除创新药以外的常规核查则由省局负责组建核查组。②药品大湾区分中心和药品长三角分中心层面，两个药品审评检查分中心成立后，通过公开招聘分别组建各自专门的检查部，并重点培养国家级检查员。在核查组的组建上，分中心一方面使用自身培养的检查员，另一方面，抽调区域内的国家级检查员（例如大湾区分中心联系广东省内的检查员，长三角分中心联系长三角区域内包括上海、江苏、浙江、安徽的检查员），当核查组组建遇到困难时，分中心还可以与CFDI沟通，由CFDI 在全国范围内协调调派国家级检查员支持分中心的检查工作。③特殊药品检查中心也是通过自身培养检查员，必要时寻求CFDI 支持的方式组建核查组。

 

2.5　核查要点的完善

 

相比2008 年版《药品注册现场核查要点及判定原则》[10]，2021 年版《药品注册核查要点与判定原则》[12] 结合了我国药品注册核查工作实际，同时借鉴国际上其他组织/ 机构的经验，在增加核查要点数量的同时，对审评与核查的衔接、核查要点与申报资料的贴合度等方面进行强化，新旧法规核查要点对比见表2。

 

（1）药学研制现场：由4 个要点增加到9 个要点。将质量管理作为一个专项进行描述；新增技术转移、数据可靠性核查要点；将2008 年核查要点中的样品试制、质量、稳定性研究及样品检验，深化为2021 年核查要点中的样品试制、原辅包、质量控制、对照品、稳定性，同时增加了参比制剂的相关要求[18]。

 

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（2）生产现场：由5 个要点增加到6 个要点。在2008 年机构和人员核查要点的基础上，提出药品生产企业应当具备涵盖影响药品质量所有因素的质量体系，并建立质量保证系统以保证质量体系的有效运行，并将相关要求整合在2021 年质量管理核查要点中；新增数据可靠性核查要点，突出数据可靠性在药品生产过程中的重要性。

 

（3）药理毒理学研究：由4 个要点增加到8个要点。将2008 年核查要点中的研究条件、委托研究深化为2021 年核查要点中的研究机构和人员、设施、仪器设备；在2008 年实验动物核查要点的基础上，提出实验系统核查要点（包括：实验动物为实验系统、实验动物以外的其他实验系统）；新增受试物/ 对照品、生物样本、其他核查要点，对受试物/ 对照品、生物样本明确具体要求，并要求申请人及被核查研究机构积极配合核查工作。

 

（4）药物临床试验：核查要点变化较大，一是数量上由3 个要点扩充到11 个要点，二是将核查要点按临床试验和生物样品分析两个部分分别描述。将2008 年核查要点中的临床试验条件、临床试验记录、委托研究细化到2021 年核查要点中的临床试验部分和生物样品分析部分分别描述，并且对药物临床试验的全过程质量规范提出更加细化的要求[19]。

 

3.新形势下药品注册核查工作面临的挑战

 

新法规下药品注册核查的新变化为药品加速上市创造利好和机遇。但是，现阶段我国药品注册核查工作尚面临一些挑战，笔者对这些挑战进行剖析。

 

3.1　核查启动程序及核查流程仍需细化

 

2021 年12 月20 日，CDE 发布《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》[11]，明确药品注册核查“基于品种因素和研发生产主体合规因素进行启动注册核查风险等级划分，根据风险等级分别按照不同比例启动相应注册核查”。但是，基于品种因素和研发生产主体合规因素的药品上市前风险管控机制尚不健全，研发生产主体合规管理信息库还需进一步充实完善[20]。

 

另外，《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》[11]、《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（ 试行）》[12] 虽然均提到生产现场核查时的动态生产，但并没有明确哪些品种在注册现场核查时需要开展动态生产。如果监管机构在检查前没有要求企业安排动态生产，部分企业往往以静态迎接检查，以掩盖自身的缺陷，由于现场核查时不能看到动态生产过程，导致不能及时发现动态生产时才能暴露的风险。

 

技术审评和注册核查由之前的“串联”调整为“并联”后，产品质量标准和生产工艺制造及检定规程等申报资料尚未经过CDE 核定便开展注册核查，企业在申报资料撰写提交时可能因笔误、疏忽等造成的不一致情况，未能在现场核查前被识别并改正，可能导致审评员与核查员都会关注这些不一致，无形中增加了重复工作，因此需要进一步细化审评、核查之间的工作配合流程。

 

3.2　核查组织形式需要理清思路、加强合作

 

联合核查模式的实施、药品审评检查分中心和特殊药品检查中心的设立，以及注册核查检查员队伍建设的加强，在一定程度上缓解了检查员抽调和跨区域调动的难题。但从实操层面来讲，仍面临挑战：①新的核查组织形式尚存在队伍建设、经费来源、发展方向等不够清晰的问题；另外，不同区域间在交流合作、检查资源互补共享等方面也有待加强。②检查员抽调仍然困难。注册核查专职检查员数量较少，主体检查员多为兼职检查员，而兼职检查员只有在完成本职工作且获得所在单位的批准才能参加注册核查，增加了抽调难度。③检查员培养考核体系不完善。按照现行法规要求，虽然明确了由CFDI 按程序组织实施注册核查，但注册核查工作涉及单位多、部门多、环节多，不同区域间医药产业发展又不均衡，检查员的检查经验高低不一，导致检查员的培养考核制度不尽相同，考核标准没有完全统一，缺乏统一的量化考核体系。④检查员廉政约束和激励表彰制度不健全。一方面，由于检查员抽调困难，导致部分检查员参加现场检查频次较高，与企业长期接触，廉政风险大；另一方面，激励机制尚不完善，缺乏明确的表彰奖励机制，尽职免责与终身追责的界限不清晰。这两方面因素影响了检查员参加注册核查的积极性，造成检查员抽调更加困难，形成恶性循环。

 

3.3　注册核查的风险关注点的识别、传递、控制机制需要完善

 

药品注册上市申请的审评、核查、检验等由不同单位各负其责，建立了各自的内部工作程序及要求，并在国家局的统筹下，单位间协调效率及能力不断提升。

 

目前，我国药品注册核查风险传递形式主要包括：CDE将审评中识别到的风险以“核查关注点”的形式通过业务系统传递给CFDI；CFDI 将这些风险或关注点制定到核查方案中，以提示核查组现场检查时予以关注；核查组在现场检查过程中，将发现的问题及风险以核查报告和问题表的形式反馈给当地省局和CFDI；省局监督企业落实整改，CFDI则根据现场核查情况及企业落实整改情况等综合研判，将识别到的风险反馈给CDE，提醒审评时予以关注。

 

但是，相关各方的沟通交流效率、风险关注点的识别、传递、控制机制需要完善：①审评、检查、检验等各方在从注册核查的启动到组织实施，再到核查结果的风险研判等注册核查全流程的参与度和沟通交流程度等方面尚显不足；②对检查结果的分析、评估和利用方面尚不充分，数据分析和信号挖掘能力有待加强，主动预防机制尚未形成；③注册核查一般由一个检查小组在较短时间内按照预定计划开展检查，难免不够全面和细致，不能将企业存在的风险全部识别。

 

3.4　部分企业的注册申报质量和风险管理意识有待提升

 

近年来，我国医药产业加快创新发展，整体水平跃上新台阶，供应保障能力显著提升，有效满足了人民健康需求。但是，随着医药原始创新难度加大，同质化竞争和资源浪费情况依然存在，行业创新资源配置需要进一步优化，企业第一责任人意识有待加强：①药品研发注册申报质量有待提高。部分申请人属于初创公司，公司和团队以及申报品种都是新的，企业注册申报经验有限，申报资料撰写质量不高，企业迎接检查的经验不足；部分企业规模较小，产品同质化严重，且缺乏参与国际市场竞争主动性等。②全生命周期管理理念有待加强。部分企业员工往往只有药品研发背景，实验室思维浓重，临床研究、商业化生产、药品上市后管理等全生命周期管理思维意识不强。③部分企业的风险管理意识不足，包括未对药品注册申报过程中可能面临的风险进行评估并制定应对预案，对药品注册相关法律法规的研究不够深入、理解不够透彻，对药品研发和生产过程的科学性、合规性及试验数据的真实、准确、完整等的重视程度不高等。

 

4.应对策略的思考与建议

 

笔者针对当前药品注册核查工作面临的问题挑战，进行了深入思考并探索性提出几点建议供业界同仁参考。

 

4.1　进一步细化注册核查启动程序、核查流程、核查组织形式

 

针对当前药品注册核查启动程序、核查流程以及核查组织形式方面存在的问题挑战，提出以下建议：

 

核查启动程序方面：①建议从国家层面系统整合各地区各单位的碎片化检查信息（包括注册核查、GMP 符合性检查、日常监督检查等），进一步充实完善合规管理信息库，为注册核查的启动提供数据支撑[20]。②动态核查的启动方面，建议结合药物研究情况、创新情况、技术情况、审评情况、企业既往检查情况以及静态检查中遇到的问题等综合判断，基于风险要求企业在动态生产阶段接受检查，以观察企业真实生产状态；经评估确需动态核查的，建议与企业提前做好沟通，尤其是对于动态生产成本较高的品种，拟动态生产时间计划与企业达成一致；注册核查期间，如果省局对被检查企业有GMP 检查计划的，建议注册核查与GMP 检查尽量同步开展，最大限度识别和控制风险。

 

“并联”模式核查流程方面：建议进一步完善审评、检查等部门的有效沟通机制，细化审评、核查之间的工作配合流程，加强信息交流，减少重复工作的发生；鼓励审评员积极参加注册现场核查任务，既可以将自身审评经验运用到核查现场，又可以借助实际核查经历促进审评工作，实现双向促进。

 

核查组织形式方面：①建议理清新型核查组织形式中队伍建设、经费来源、发展方向等方面问题。经费来源方面，建议由地方财政承担专职检查员办公场所、人员工资、待遇保障、公务活动等费用；发展方向方面，建议设立专门注册核查部门，组建专职注册核查检查员队伍，承担CFDI 部分注册核查的工作职责（由CFDI 提供人员培训等支持工作）；优惠政策方面，考虑制定优先向区域内企业提供服务的倾斜政策，例如建立注册核查绿色通道，对区域内符合条件的企业和品种优先安排检查等。②建议加强区域间合作，利用好“全国省级药品检查机构协作区”机制，推进检查资源互补共享，探索建立区域间互派检查员培训交流及参加实际检查、合作开展课题研究以及构建委托检查合作机制等，打破只能小范围抽调检查员的限制（例如药品大湾区分中心可考虑由只能广东省内抽调检查员逐渐扩展到在协作区内抽调检查员）。

 

4.2　持续加强检查员队伍建设，提升检查员专业水平

 

加强检查员队伍建设是推进药品监管体系和监管能力现代化的具体举措，针对目前注册核查检查员抽调困难、检查员培养考核体系不完善等问题，建议考虑从以下几方面应对：

 

一是持续落实国家关于职业化、专业化药品检查员队伍建设的要求，强化专职检查员队伍建设，包括遴选、培养、待遇、管理等。不断扩充专职注册核查检查员队伍，专业的人做专业的事才能更快、更准确地发现被核查单位存在的缺陷，看出问题的本质，抓住问题的关键。

 

二是探索建立从企业、科研院所、基层监管部门等多渠道选任检查员制度，形成以专职检查员为主体、兼职检查员为补充的检查员抽调机制；同时建立检查员通讯录，结合每位检查员的专业背景、工作经验、检查经历等组建核查组（尽量将对被核查品种相对熟悉的审评员、检验员、品种经办人纳入核查组），形成分工明确、优势互补的超强核查战队。

 

三是营造终身学习的环境和氛围，持续提升检查员专业化水平：①药品注册核查工作对检查员综合素质要求较高, 要求检查员深入药品研制、生产等现场，参与到从发现问题到解决问题的全过程；一名合格的检查员应同时具备团队协作、沟通交流、文字表达、稽查办案等综合素质，因此检查员只有通过终身学习才能不断提升自身素养。②加强与医疗机构、科研院所、高等院校、药品研发生产经营等单位的合作，建立实训基地，为检查员提供专业技术学习、现场观摩及模拟检查的场所。

 

四是加快建设统一的注册核查检查员考核评价、廉政约束、激励表彰制度。①考核评价方面：制定统一的考核评价管理制度，建议从检查实绩、职业行为、调派出勤、学习培训、廉洁自律等方面，对检查员进行考核，设立加分项，鼓励检查员积极参与检查相关课题研究，主动发现企业存在的严重违法违规行为等；同时强化廉洁自律的重要性，实行一票否决制。②廉政约束方面：坚持事前控制，引导检查员树立廉洁自律意识，从思想上筑牢拒腐防变的防线；加强事中管理，从吃、住、行等细节入手，阻断检查员与企业发生额外费用联系；强化事后监督，加强对检查员八小时以外的监督管理。③激励表彰制度方面：建议对发现重大风险隐患、工作业绩突出的检查员，按规定给予表彰奖励，调动检查员履职尽责的积极性和主动性，提升职业荣誉感；探索建立检查员职称专项评审制度，拓宽检查员职业发展空间，构建向现场检查一线倾斜的薪酬激励机制等。

 

4.3　构建风险识别、传递和控制的闭环管理机制

 

一是建立企业注册信用评级制度，现场核查中如果发现企业在遵守法律法规等方面存在重大问题，尤其是存在非品种因素的重大问题时，提示企业可能存在系统性风险，已上市品种可能存在风险隐患，这时可适当扩大检查范围，并在检查结束后将注册核查中发现的风险及时反馈至审评和日常监管部门，经评估后考虑通过降低企业注册信用评级和/ 或启动有因检查进一步明确。

 

二是探索远程非现场检查模式的应用，借鉴新冠期间境外远程非现场检查的经验[21]，结合日常监管情况，在现场核查前通过远程检查的方式提前介入了解被核查单位的合规性及申报品种特性等，以提高注册核查效率和质量及抗风险能力。对于部分低风险品种甚至可以考虑以远程核查替代现场核查，以节约检查资源和企业迎检成本。

 

三是在目前现场核查结果判定原则（通过或不通过）基础上，对于需要审评进一步评估的情形或问题建议增加“待整改后评定”的结果判定，待企业通过有效的纠正预防措施实现对风险的控制后，可以考虑更新注册核查的结果判定，以给予企业整改的机会同时避免确有临床价值的药物被过早淘汰的命运。

 

四是加强审评、检查、检验等各方在注册核查全流程的参与度和沟通交流程度，建议有审评、检验方面经验的检查员多参加注册现场检查，以某次检查为契机加强知识交流，实现相互促进、互通有无。

 

4.4　申请人增强第一责任人意识，提升核心竞争力

 

在新的药品注册核查制度下，申请人必须保证研制和注册活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯，提交的数据资料和样品等应当真实、充分、可靠，避免出现在注册申请提交后修改、编造数据的情况。因此，对申请人有以下建议：

 

一是进一步提升药品研发申报质量和风险管理意识：①企业应主动了解监管部门的政策要求，积极参加相关培训和交流流动。时刻关注审评审批程序及技术指导原则的更新变化，适应新变化、符合新要求，持续提升研发质量、规范申报资料撰写；优化创新资源配置，减少同质化竞争和资源浪费等。②完善企业内部药品研发注册申报流程，提高药品注册申报质量。注重文件的规范性和可追溯性，做好对生产工艺、质检规程、质量标准等关键材料的复核，保证提交的资料与实际相一致，避免影响核查进度。③企业应对药品注册过程中可能面临的风险进行识别、评估和控制，包括法规风险、技术风险、市场风险等，通过制定针对性的风险管理措施和应急预案，减轻风险带来的影响。

 

二是增强药品全生命周期管理理念。建立健全覆盖药品临床前研究、临床研究、注册上市以及药品上市后的生产、流通等环节全生命周期的合规管理体系、内控制度及质量管理体系，申请人应充分认识到注册核查在药品全生命周期中的重要性，关注药品研发阶段的设计和考量，以期减少因上市后变更引发的注册核查次数。

 

三是加强与监管部门的沟通交流，积极配合注册核查工作：①在申请药品注册和启动注册核查时，按照规定的程序和要求提交申请材料，及时响应监管部门的询问和补充资料要求，并在正式现场核查前解决好自身可能存在的潜在问题和风险，以提高注册现场核查通过的几率。②现场核查期间，妥善安排，做好迎检准备，包括准备首次会议时介绍企业和被核查品种情况的材料、纸质版申报资料、生产企业GMP 执行情况（如涉及）、检查前企业自查情况、会议签到表等，并与核查组做好沟通，如实回答和澄清核查组现场提出的质疑和问题。③现场核查结束后，对核查组提出的问题和缺陷做到认真回复、及时整改，同时做好与监管机构品种经办人的沟通对接，对于现场核查后监管机构提出的相关问题如实答疑和解释说明。

 

5.结语

 

药品审评审批制度改革以来，我国积极探索和完善药品注册核查工作程序，我国的药品注册核查工作已经在多个方面与国际先进水平接轨，但注册核查工作仍面临一些挑战。因此，当前应抓住改革机遇，优化注册核查与技术审评、日常监管的衔接流程；加快构建高水平的职业化专业化检查员队伍，加强识别、预判、评估、控制和处置风险的能力；完善检查员廉政约束机制建设，筑牢事前、事中、事后全流程防腐堤坝，把检查权力关进制度的笼子。

 

药品注册核查制度改革将会促进我国医药行业发展再上新台阶，对制药企业药品研发申报工作产生积极影响，但面对新形势，企业需要在提升药品研发申报质量和风险认识，增强药品全生命周期管理理念，与监管机构加强沟通交流、积极配合注册核查工作等方面继续发力。

 

相信基于风险的药品注册核查新模式，将会在各方共同努力和不断实践中蒸蒸日上、蓬勃发展。

 

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