本周群中有同行朋友讨论到一个NDA发补的问题，关于原料药中起始物料和中间体的杂质谱研究不充分，CDE建议进一步完善起始原料、中间体的杂质分析和研究,关注各工艺杂质的跟踪研究，关注各工艺杂质的跟踪研究，根据多批次数据累计、结合后续步骤对杂质的转化清除能力。
根据CDE的建议，需要从几方面入手，一是起始物料的合成工艺使用到的溶剂、试剂和产生的副产物，跟踪研究它们的去向；二是根据多批次起始物料/中间体的放行数据，建立起始物料/中间体的质量标准；三是起始物料和中间体的杂质需要根据ICH M7评估基因毒性杂质的潜在风险；四是根据CDE在发补中提出的明确要求，研究一些特定杂质；五是参考国内外药典收载情况，充分研究杂质的生成和限度情况； 六是根据研究得出从起始物料到中间体，再到原料药的杂质控制策略。
IND相关问题
问题1:临床期间场地变更在临床过程中不需要申报FDA吗？还是中间报过，NDA时又汇总一次？
答：建议申报，研究过程中有重大的变更，需要桥接。
问题2:工艺中用到了一个试剂，为制定这个试剂的控制限度，想通过NOEL 来计算PDE值，但是目前仅查到了这个试剂的LD50 值，所以想知道是否可换算？有法规支持吗？
答：目前没有法规支持LD50换算成PDE。看来直接参考原料清洁验证指南中的算法，监管也不太能接受。
问题3:临床试验药品有颜色，安慰剂没有颜色，可以在安慰剂中加入微量的叶酸（0.025%）以达到相似的颜色吗？
答：叶酸不是个辅料，是个API，试验用药品里没有的辅料成分不建议增加在辅料。
问题4:怎么理解“灌装精度为灌装体积的±1%，合理论证系数中间值为1.01，下限为1.00，上限为1.02？”上下限怎么不是0.99～1.01？例如给泵设定灌装参数为10ml，实际灌装体积会一直都是10ml以上吗？
答：会有有低于设定值的，装量应该符合药典最低装量检查，参考中国药典0942。
问题5:原料药合成工艺中用到了甲醇、乙醇或者丙酮，残留溶剂质控需要研究苯，那么若是用到的异丙醇还需要研究苯吗？这个是不是研究了，从风险评估和检测结果中均未检测到的话，苯是不是可以不订入质量标准？
答：要研究，可不定入质量标准。需要研究的，然后证明多批次低于阈值，才能说不订入标准。
问题6:如果申报用的是产品代号，那在申请表中，药品通用名称里，是不是产品的代号就行？然后在活性成份那里也写产品代号？
答：可以这样操作的。
问题7:IND申请中，16.包装：直接接触药品的包装材料和容器：这儿是只写到瓶？还是瓶和胶塞、铝塑组合盖都写？
答：瓶+盖；瓶+胶塞，铝塑组合盖应该不用写
问题7:已获批临床试验的药物，新增适应症，pre-IND是按照II类会议还是III类会议？
答：III类会议。
问题8:一个仿制品种要是BE过不了，我直接去做有效性临床可不可行？
答：BE可以备案后开展，有效性临床需要CDE审批后再开展。
问题9:请问案例中放行溶出曲线是有区分力的介质还是一般的放行介质？
答：研究过程要有筛选有区分力的介质。质量标准中的放行介质要考虑放行实操，知识产权和将来被仿制等因素。做仿药的都知道，很多大药厂质量标准的放行介质不具有区分力。
问题10:IND已获批，已到临床阶段，IND申报的批次样品可以进行销毁么？
答：暂时不能。需要参考临床期间研究样品留样管理的要求操作。
问题11:关于基毒，CDE这边要求的控制尺度是？会要求纳入成品的放行标准吗？做了风险评估，确认无残留风险，并有3个批次的检测数据支撑，是否足够？关于基毒的控制，可以参考哪个法规呀？
答：严格参考M7的要求研究。
问题12:I状态的原料，因为尚未启动审评，是否有途径可以勘误下资料？
答：没有途径。
问题13:原料药未到再注册时间（提前六个月以上），申请人之窗没有再注册登记按钮，该如何开展原料药在注册呢？
答：原料药项下任一个申请，点击详情，会有个发起再注册登记。
问题14:III期沟通交流中批分析对比，有要求放溶出曲线数据吗？
答：根据变更的情况放在制剂开发章节，用于说明变更的桥接一致性。
NDA相关问题
问题15:原料药生产过程中其中前两步分别在2家GMP企业生产，这种情况是否能被CDE接受？
答：分段生产很难被接受，有很多的条件需要考虑。
问题16:原料药DMF是 I 状态的情况下，是否需要交年报呢？I 状态且未启动审评的情况下，通过什么途径更新或者变更登记资料呢？
答：i不需要交年报。
问题17:首次注册检验，某些检测项目无论是检测报告中还是复核报告中都没有给检测结果。这种情况下，可以和中检院去沟通，要求给申请人提供一下检测结果么？
答：没有结果，或是“符合规定”字样，需要仔细研读中检院的建议，基本上考虑二次检验，直至获得最终结果和复核意见。
问题18:API被CDE要求控制—-氯化物/硫酸盐/含氟量，您了解一般是基于什么原因才需要考察这三个元素控制呢？
答：生产工艺中使用了盐酸，氯化钠，或者硫酸，硫酸钠/硫酸镁什么的吧。含氟量，应该是使用了氟化钠或者其他含氟试剂，用于生成氟取代基团。氯化物、硫酸盐不属于元素控制。
问题19:CDE发补中“请进一步完善起始原料、中间体的杂质分析和研究（如起始原料xxx的xx杂质），关注各工艺杂质的跟踪研究，根据多批次数据累计、结合后续步骤对杂质的转化清除能力（必要时进行加标实验），制定合理的起始物料及中间体杂质控制策略，提供杂质限度的支持性研究信息。”
答：1、根据提供的起始物料合成工艺和COA（包括CDE发补明确提出的xx杂质），建立起始物料的杂质谱信息（有关物质、残留溶剂，并明确是否有金属催化剂和潜在基因毒），对有关物质分析方法进行必要的验证，检测3-6批起始物料。提供检测数据和代表性图谱。根据风险和申报工艺路线，评估残留溶剂等由起始物料可能引入的杂质是否需要在起始物料中进行控制（批检测）。
2、分析：①CDE发补明确提出的起始物料中的xx杂质在后续合成工艺的转化-清除情况②分析API生产工艺中的工艺杂质情况，③综合国内外药典各论给出的鉴定杂质，分析哪些是工艺杂质及如何产生的等等。按照上述思路从工艺路线的首、尾分析，形成逻辑链条。
3、对于梳理后识别并需要控制的杂质，根据风险和总体控制策略，考虑在起始物料还是中间体中进行控制。
问题20:制剂审评期间，原料药（原状态为A）递交重大变更，会影响制剂的审评结论和时限吗？这样问主要考虑以下可能性：原料和制剂的审评老师不同；不论原料的补充申请是否批准，CDE可以按照制剂提供的原料原始资料进行审批；原料的重大变更对制剂影响有限，在制剂获批后可以走备案或年报。
答：会有重大的影响。CDE不建议在审评期间递交重大变更，重大变更会导致重新审评。
