在产品的生命周期中，发生变更几乎是不可避免的。但是变更后的生产工艺是否对药物制剂的质量、安全性和有效性产生不利影响，就需要进行变更前后的可比性研究。那么，可比性研究应遵循哪些基本原则？

答：可比性研究并不要求变更前后的产品在质量特性上是一致的，但它们应高度相似并且能以现有知识充分预测，以确保质量特性上的任何差别对药物制剂的安全性或有效性不会产生不利影响。可比性结论应以分析检测、生物学检测为基础。如果还没有建立质量特性和安全性、有效性之间的关系，并且观察到变更前后产品在质量特性上有差别，可比性研究中就需要增加非临床/临床的对比研究。另外，为了确认生产工艺变更的影响，应对产品所有可预期后果进行评估，并且应建立适宜的标准以定义变更后产品的高度相似性。

在质量特性评估中，需要对生物制品的多个方面进行对比评价，评价的主要内容有哪些？

答：评价内容主要包括四方面。一是产品的理化性质，包括高级结构的确定；二是生物学活性；三是免疫化学性质，主要针对抗体类产品；四是纯度、杂质和污染物。如果检测出变更后产品在纯度和杂质谱上与变更前产品有差异，应评估这些差异对安全性和有效性的潜在影响。

在可比性研究中，为了最大限度地检测到生产工艺变更带来的产品质量特性的有关差异，在使用分析方法时应该注意什么？

答：为了全面展现理化特性或生物活性，建议采用一种以上的分析方法评估同一质量特性。因为不同方法采用不同的理化或生物学原理来检测同一参数，可以最大程度检测到因工艺变更而产生的差异。由于检测方法的局限性及分子异质性带来的产品复杂性，很难确保变更前产品所用的检测方法能够检测出变更后产品的变化。因此，生产商在分析前应当进行两点确认：一是现有测试方法是否仍然适用或者应进行调整；二是由于工艺变更而引起产品本身质量特性发生变化，现有的检测方法不能满足要求，因此需要增加新的检测方法。

生产工艺变更后，工艺控制点也应该随之调整，以保证对新工艺的有效控制，指导原则对于这方面有什么要求？

答：生产商需要仔细考虑生产工艺的变更对下游和相关质量参数的潜在影响。这些分析将帮助我们确定可比性试验中应进行哪些检测，哪些生产过程或批次放行的可接受标准及分析方法应重新评估，以及哪些阶段不受变更影响。另外，生产商应该证明，生产过程中的控制，包括关键控制点和过程检测，能够很好地控制变更后的工艺并确保产品的质量。

产品可比性的确定以质量特性研究为基础，当质量数据对确定可比性不充分时，可以适当地从非临床和临床研究中获得补充证据。那么，非临床和临床研究都包括哪些研究类型？应该如何选择研究类型？

答 指导原则中指出所涉及的非临床和临床研究包含：药代动力学研究、药效动力学研究、临床有效性研究、特异的安全性研究、免疫原性研究和药物警戒研究等。非临床和临床研究的范围和类型要基于不同因素进行具体问题具体分析。主要考虑的因素有以下三点：一是质量研究结果，包括工艺变更前后产品差异的类型、性质和范围，包括产品相关物质、杂质谱、稳定性和赋形剂在内的质量特性；二是对产品的认知水平，包括产品构效关系、产品质量属性与安全性及有效性的关系、产品作用方式和作用位点等；三是产品现有的非临床和临床数据，比如长期给药比短期给药对某种差异可能带来的风险会更高。