EU GMP无菌附录提到对于无菌药品的生产应全面贯彻质量风险管理，无菌生产工艺的原则就是在整个工艺流程都应坚持无菌控制原则，从生产用原料进入生产区时就应展开无菌控制。做好物料传递过程中的消毒和预处理，从新的无菌附录中我们可以看出，监管越来越重视无菌药品使用的安全性、稳定性，防止在生产过程中的污染是实现无菌药品高质量的关键，是制药过程中最受重视、关注的重要部分。

无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品。无菌、无热原或细菌内毒素、无不溶性微粒、高纯度。无菌药品的无菌质量保证重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行控制。其中涉及到厂房、设备、工艺、关键操作，确保持续稳定地生产出合格的药品，最大限度减少药品生产过程中的风险，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

以下是笔者对于无菌生产过程中几点个人理解，供位同仁参考，不足之处，还请多批评指正：

关注点1：除菌过滤工艺

关于除菌过滤工艺，常见的不合理的做法是药液经过两级除菌过滤到达灌装机的缓冲罐后，药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器或者呼吸器未经过完整性测试，缺乏有效的管控。

这样的设计可能导致在高位罐可能会引入微生物的污染。对于除菌过滤工艺它包括目的和结果两个方面，即某一步过滤工序的目的是除菌，另外根据工艺要求，过滤后被过滤的流体，如产品、料液、缓冲液或者空气当中的微生物，应被完全去除和阻隔，过滤后的料液应是不含活微生物的，那么这样的过滤就是除菌过滤，使用的过滤器也必须是除菌级过滤器。过滤器的安装位置，过滤器的相关信息，过滤器完整性试验的方法，过滤前后的完整性试验和记录，过滤器的更换、消毒或灭菌，发现过滤器出问题后的处理都是我们所要关注的。

再如，大输液生产中最终灭菌前一般会使用0.22μm或0.45μm的过滤器，它的目的虽然是除菌，但并不要求过滤后的料液完全无菌，而只是要求过滤后，料液的微生物负荷小于某个数值，例如10cfu/100ml，并且无耐热菌，所以这一步过滤也不是除菌过滤，准确地说法应该是“生物负荷降低过滤”。

关注点2：生产设备管理

～ 生产中与药品直接接触的压缩空气质量、惰性气体的纯度是否经过了确认，是否符合无菌生产要求；

～（干热、湿热）灭菌器、冻干设备管理是否到位，温度探头或控制仪是否校准，温度探头损坏维修是否及时；

～ 冻干设备有无自动记录装置；

～（干热、湿热）灭菌器、冻干设备的自动记录是否归档；

～ 使用联动生产线、还是采用单机灌封......

生产相关设备管理不到位都可能引入污染风险。

关注点3：生产后设备的清洗和消毒

～ 每批生产结束并清洁后，应对本次的清洁效果进行确认；

～ 应对无菌生产的关键工序的最长生产时间（生产结束后的清洗时间、设备清洁后到生产的最长放置时间）进行验证，并用于指导生产；

～ 关键操作区和生产设备的清洁、消毒或灭菌，清洁和消毒的SOP应详细，具体并且具备可操作性；采用CIP清洁的，操作参数应具体，清洁参数应经过验证，应基于所生产产品的特性来设计清洁参数，清洗过程中通常含有多个步骤；

～ 在这个过程中每一步都有一种功能和一组参数，这些参数控制在限定范围内以确保污物（和清洁剂）的有效去除。清洁过程的细节可能随不同品种和不同工艺而发生变化。关键参数应能够固定下来，如时间、温度、压力、流速等。

关注点4：工艺用水系统

国内企业常见缺陷，水系统设计不合理，我曾经见过夹层中管道是倒“几”字形的。不符合重力全排空的要求，一旦系统停运，有死水存在，这样一来微生物污染的风险就会很大。

部分用水点在阀门后又连接管道，有的设备用水点在原本用水点后又加上了一个由设备控制开关的气动阀，同样的情况储罐液位计安装在罐底部，当将水全部排空的时候也不能将液位计处的水排空。

这样对于我们所要求的“3D”要求，就达不到了。这样一来有利于微生物的生长和繁殖。还有就是注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统是否真正保持70℃以上循环，未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素。

关注点5：无菌生产过程管理

～ 生产过程中应采用适当的技术或管理措施避免污染和交叉污染；

～ 洁净区内不同产品的生产操作，严格区分，所有物料、主要生产设备及使用的房间均应有状态标志；

～ 应对进入洁净区的总人数进行控制，并对人员及洁净工作服的卫生状况进行监控；

～ 物料和工器具进入洁净区必须经过相应的净化处理，进行表面消毒、紫外灯照射、汽化过氧化氢(VHP)传递，处理方式应经过验证，应能达到其在洁净区的使用要求；

～ 已清洁消毒的工器具应制定使用有效期；非最终灭菌产品的清洁工具应经处理或无菌后再传入无菌操作区，使用完毕后应及时传出；

～ 无菌生产区用的消毒剂应进行除菌过滤或通过其它方式达到无菌状态，并规定有效期，所使用的清洁剂和消毒剂不得对产品质量造成影响；

～ 待灭菌的产品和已灭菌的产品应有明显的区分，并有防混淆的措施。

最后，批生产记录应及时、真实、完整，应能反映生产过程控制的关键工艺参数，反映主要的生产操作过程，以便对产品的生产过程进行追溯；

原始的灭菌记录或曲线应附在批记录中；

生产过程应符合批准的生产工艺要求，严格按批准的工艺参数组织生产。