GB 16886 系列标准是我国医疗器械生物学评价与检验的重要依据，如何正确的理解本标准是我们医械人一直以来比较关注的问题，尤其中新版本也进行倒计时实施阶段，笔者本着学习的态度与大家分享一下我对GB16886标准的一点想法。本文主从三个部分来谈，医疗器械生物学评价及毒性试验简介、全身毒性试验标准介绍及法规要求、试验样品的选择与制备等方面进行介绍。

首先我们对医疗器械的生物学评价来进行一个简单的了解，医疗器械产品的快速发展对医疗器械产品的安全性评价有了更高的要求，生物学评价的目的在于预测医疗器械与人体接触中的潜在危害性，依据现有的科学能力和水平，尽可能多的人提供医疗器械在人体应用时的安全性考虑，将不安全的风险减少到最低的程度。

医疗器械生物学评价过程中需要作出一系列的判断，首先是对相关的文献和资料的回顾与分析，如果已经上市的有同类的产品，那么在使用的材料的性能生产工艺过程、加工工艺、灭菌过程、与人体接触的方式上有相同的特征，那么可以直接出具生物学评价报告，如果现有的文献或者资料分析无法获得有效的结论那么就需要进行相关的生物学试验和研究。    

医疗器械生物学试验是医疗器械生物学评价中重要的内容，对于待评价器械来说，如果现有的文献或资料不能提供充足的信息时就需要考虑进行生物学试验。而对于一种全新的产品来讲，上市前通常都是需要进行生物学评价试验的，通过生物学试验的方式可获得一系列相关的数据，以判定受检的产品是否存在潜在的危害。

那目前呢我们进行生物学评价试验的时候呢也是参照GB/T16886.11在风险管理的框架内开展医疗器械的生物学评价。因此我们在进行全身毒性试验之前也应该考虑GB/T16886.11中基于对全身毒性的风险评估，对其进行试验的决定进行确认。

那什么是全身毒性试验呢？

全身毒性是指医疗器械使用中的一种潜在的不良作用。可由于器械或材料可沥物的吸收、分布和代谢到达不与之接触的人体部位而产生的一般毒性作用以及器官和器官全身作用。

那目前医疗器械生物学评价中常用的毒性试验是包括热原、急性全身毒性、亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。其中热原试验中我们全身毒性标准附录里的内容，使用兔子所进行的热原试验是依据中药药典的规定进行的，在本文中我们不做过多的介绍。

在这些毒性试验当中亚急性全身毒性试验、亚慢性全身毒性试验以及慢性全身毒性试验又被称之为重复接触毒性试验。

急性全身毒性：是在24小时内一次、多次或持续接触样品后在任何时间发生的不良反应。

亚急性全身毒性：是在24-48小时内多次或持续接触样品后发生的产良作用。

亚慢性全身毒性：反复或持续接触样品后在动物寿命的某一阶段发生的不良反应。

慢性全身毒性: 在动物的主要寿命周期内反复或持续接触样品后发生的不良作用。

以这个我们最常用的实验动物大鼠为例，亚急性毒性试验周期为24小时-28天（静脉途径大于24小时但小于14天），亚慢性毒性试验的周期一般为90天，（静脉途径一般为14-28天）。慢性毒性试验的周期一般为6-12个月。

第二全身毒性试验标准介绍

目前在进行医疗器械全身毒性试验中最常参考的标准是我们的国标GB/T16886.11-2011《医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验》但更新一版的由ISO10993.11-2019转化来的新国标也快要发布了。就是GB/T16886.11-20XX。

除了我们的国标之外，还在以下标准可以供参考：

GB/T14233.2-2005《医用输液、输血、注射器具检验方法 第二部分：生物学试验方法》

GB/T16175-2008《医用有机硅材料生物学评价试验方法》

YY/T0127.15-2008《口腔医疗器械生物学评价：第十五部分：亚急性和亚慢性全身毒性试验：经品途径》

YY/T0127.14-2009《口腔医疗器械生物学评价第二单元：试验方法 急性经口或全身毒性试验》

YY/T0127.5-2014《口腔医疗器械生物学评价第5部分：吸入毒性试验》

上述标准我们也可以做为参考。

试验

那这个新版的国标即将发布的新版的GB/T16886.11-20XX与GB/T16886.11-2011相比较有三处比较大的改变，分别是修改了慢性毒性试验剂量组的大小，慢性毒性试验采用啮齿类动物进行试验，剂量组大小由每组40只（每种性别各20只）修改为每组30只（每种性别各15只）。

第二增加了“大鼠亚慢性全身毒性试验-胃肠外双途径接触”方法。临床上当医疗器械植入或外部接入人体，其极性与非极性可沥物会同时接触人体。将其极性及非极性浸提液注射至同一动物体内，是评价其毒性的一种方法。这种接触方法能更好的模拟临床状态下的所有可浸提物的接解情况。

该方法推荐的剂量参数，推荐的动物数量是每组6只，接入途径是静脉和腹腔注射，剂量体积分别是10、5ml/kg，给药频率是静脉注射是每天一次持续14天，腹腔注射是第1、4、7、10、13进行腹腔注射，第三是增加了“医疗器械全身毒性试验限定的组织病理性学器官清单”。

很多医疗器械所常用的材料只是在化学添加剂用量或者是类型上有所不同，如果器械可沥滤物的毒理学风险评估确定心须对其潜在的全身毒性进行安全性进行评价。收集并保存附录E 中所规定的所有组织，在表F.1中所列的病理学组织清单。

图源GB/T 16886.11 附录E

第三样品的选择和制备，我们进行全身毒性试验样品的制备原则应选择医疗器械终产品或代表性的样品。选择代表性样品时应选择能使器械已知有潜在生物学反应的组件最大限度的与试验系统接触，选择可充分代表临床试验或上市后人拟用选取最终产品质量和安全性的样品，样品中各组件材料中有代表性的部分按比例组合成试验样品。实际上样品在使用的时候制备方法主要有这几种，首先是摸拟临床使用途径来使用，然后一些透明质酸类的产品可以直接用于试验，用样品原液进行试验就行，还有就是还可以制备一些样品浸提液。如果进行样品侵提液我们还是参照我们GB/T16886.12 样品制备与参照样品里的一个表格，按照标准的面积和体积要求进行制备。

图源 GB/T 16886.12

另外对于溶液和可溶性材料来说，它用于不溶性材料的标准浸提方法可能不适合，除了上述表一的方法外，还宜考虑在最终的试验液制备时宜考虑试验系统的相容性，给入途径以及溶解降解的程度，如可能使用适宜的介质和浸提条件模拟更加严格的接触情况。如果材料完全溶解于与该材料和试验相容的某一介质或稀释液中，则可直接评价该溶液。

如果材料是一水溶液并且在这种状态下使用，则不需要浸提而直接进行试验，前提是溶解后溶液的特性，如pH值、渗透压、浓度。