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药品研究开发与管理

嘉峪检测网        2020-06-28 09:04

随着国家对药品的要求与监管日益趋严,就需要每一个制药人将“质量源于设计”的理念贯穿始终,无论是原料药还是制剂。

 

药品开发一般流程

 

原创新药(10亿美元,10~15年)

 

靶标确定→模型建立→先导化合物→结构调整→候选药物→临床前研究→临床研究→获得NDA→生产上市

 

仿制药(3~5年)

 

确定被仿药物→原料药合成→制剂开发→生物等效(临床研究)→建立质量标准→工艺验证→获得ANDA→生产上市

 

不论是New Drug还是Generic Drug,都十分关注安全性。目前,对于仿制药还需要做到与原研品的一致性。

 

原料药

原料药工艺

 

文献调研

 

合成路线的调研

 

详细介绍国内外文献、专利中该API的合成方法,并评价各种方法的优缺点,特别专注晶型方面。

 

专利权属的调研

 

分析知识产权方面的情况,包括原研及其他公司对目标API申请的专利,尤其是已授权的专利,包括:化合物、中间体、工艺及晶型专利等。详细描述专利所保护的内容、期限及是否可破解。

 

市场调研

 

了解国内各大厂商提供API的价格,要关注不同质量标准API的价格差异,尤其关注有批文的企业情况。

 

方案与目标

 

根据文献调研结果选择适合自身实际的合成路线,简单说明理由,尤其对晶型着重阐述;根据实际情况提出API的只量控制目标与成本控制目标,并预估项目时间。

 

路线筛选

 

不同路线对比

 

详细论述反应情况,终产品的收率、杂质种类,结合理论选择最优路线,以暂定路线为工艺优化的路线。

 

工艺优化

 

包括但不限于,反应参数优化、纯化方法优化、结构确证、杂质研究(来源机理分析、合成分离制备、结构确证)、晶型研究(选择依据、晶型及粒度影响因素、晶型及粒度控制方法)。

 

放大

 

逐级放大(暂定小试工艺、三批百克级放大、小试工艺确定)、中试放大(验证方案、三批验证)。

 

原料药质量研究

 

文献调研

 

文献、各国药典中的分析方法以及质量标准,中间体的分离方法(相同或相似),初步确定质量研究方案。

 

分析方法摸索

 

包括起始物料、中间体及成品的检测方法的摸索,尽量分别用一种方法进行控制,如果化合物性质差别较大,必须的情况下分别建立质控方法。

 

分析方法验证

 

起始物料及中间体的分析方法可以根据实际情况做关键项验证。

 

API的分析方法验证一般包括:含量方法学、有关物质方法学、残留溶剂方法学及其他性质方法学研究。

 

中试批检测

 

需要对三批中试批次的起始物料、中间体及成品分别按照所建立质量标准进行检测,并出具检测报告。还要进行清洁验证方法及药物残留量检测,并出具清洁验证报告。

 

与市售样品对比

 

可以购得原研用原料药的情况下,与原料药进行全面质量对比研究;一般情况难以获得原料药,可以与市售制剂进行杂质谱及杂质量的对比研究。

 

稳定性

 

进行影响因素、加速及长期稳定性研究。

 

制剂

制剂工艺

 

文献调研

 

制剂处方及专利情况、市场情况、设计项目的处方工艺方案与计划。

 

处方筛选与优化

 

进行辅料相容性研究,根据剂型及工艺特点,设计不同的辅料相容性研究方案,比如:口服溶液需将辅料与API配置成溶液进行考察。复方制剂除需考察原辅料之间的相互作用外,还需考察两种(或多种)原料之间的相互作用。

 

对不同试验处方及处方工艺的试验结果进行对比,选择较有处方进行优化;固定处方中的辅料种类,进行制剂处方优化。

 

工艺放大

 

确定暂行的小试处方工艺,进行三批千片/粒级的连续放大,最终确定小试工艺。

 

工艺验证

 

制定工艺验证方案及清洁验证方案,进行三批商业化批量的放大验证。最终,完成工艺验证报告及清洁验证报告。

 

制剂质量研究

 

文献调研

 

文献、各国药典中的分析方法以及质量标准,调研处方中相关功能性辅料的检测方法。

 

方法开发

 

包括有关物质、含量及溶出方法的开发,相关功能性辅料含量的检测方法,以及不同剂型特有的检查项方法的开发。

 

方法验证

 

制剂的分析方法验证一般包括:含量方法学、有关物质方法学、残留溶剂方法学及其他性质方法学研究。

 

中试批检测

 

需要对三批中试批次的中间体及成品分别按照所建立质量标准进行检测,并出具检测报告。还要进行清洁验证方法及药物残留量检测,并出具清洁验证报告。

 

与市售品的对比

 

与原研上市参比制剂进行全面质量对比研究,包括:有关物质、溶出曲线、稳定性等。

 

稳定性

 

对自制多批及一批参比制剂进行影响因素、加速及长期稳定性研究;还需要关注使用中产品稳定性的考察,例如:注射剂的配伍稳定性。

 

上述为药物整体研发过程及需要注意事项的简单介绍,如果期望顺利通过现场考核,实验记录的撰写和管理也是必不可少的。

 

实验记录

 

基本要求

 

原始性:及时、首次,不得拖延记录、不得誊抄记录;

 

完整性:实验的全部过程、细节都要有所体现,名称、目的、方法、物料及设备、过程与现象、结果与分析、实验结论;

 

真实性:真实记录。

 

实验记录内容

 

(一)实验名称:每一个实验应当有一个简明扼要的名称,不宜太简单,也不宜过于冗长。

 

(二)实验目的:简要说明实验设计的目的,以及想要达到的结果。

 

(三)实验原理:设计该实验的基本原理以及化学反应方程式、测试方法等,如果是参照文献、专利、法规等资料设计的实验,还须详细标注引用来源。

 

(四)物料及设备:详细描述所使用物料的名称、纯度、使用量、批号、生产厂商等基本信息,使用到的仪器设备要注明编号。

 

(五)实验过程:当详细记录的操作过程、观察到的现象、影响因素等。实验过程是实验记录的核心内容,要求做到详细、完整、真实。

 

(六)结果与分析:准确记录观察指标的数据变化,每项实验结束应进行数据处理和分析,并有文字小结。

 

(七)实验结论:根据实验结果得出实验结论,考察实验目的实现与否。

 

实验记录内容要求

 

页码:完整连续,不得缺页,标明上、下接页。

 

书写:清晰可辨,黑色碳素笔记录。

 

英文缩写:符合规范并受到广泛认可,首次出现时必须用中文加以注释。实验记录中属译文的应当注明其外文名称。

 

计量单位与有效数字

 

记录修改:划一条横线,不得涂抹、挖补。

 

图表、谱图、照片 :胶水粘贴、骑缝签字。

 

目录:随时更新。

 

同页同天:不允许多天实验记录在同一页上。

 

一本一项:同一实验记录本只能记录一个项目。

 

签字与复核:本人当天签字,每周由复核人签字。

 

实验记录管理

 

发放:填写申请单,到专人处签字领取,每一本都有编码在册。

 

归档:相关图谱按时间先后顺序编订成册,随实验记录本一同归档,归档后管理人员将目录部分复印一份,备案成册。

 

借阅:本人、项目负责人填写申请单后可以借阅,非本人、非项目组负责人不得办理借阅。

 

按照研发步骤逐步完成,并且做到严格的实验记录管理,相信是做好工艺、成功申报的基础,也是药品开发生产的关键之所在。

 

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来源:药事纵横