问题：批件中要求对可能存在的一些杂质进行研究和合理控制，研究后发现在一个工艺条件下可以水解产生目标杂质，但是目标物稳定性很差，无法制备分离出来作为对照品，这种情况除了要说明各种工艺下提取不了外，还需要做哪些研究吗？

答：首先要研究该杂质在正常工艺条件下是否会产生，如产生，终产品中是否有残留。该杂质不稳定，其降解产物是什么？最后是以哪种清除路径被控制。

然后需要进一步研究该杂质的结构，以及评估其可能的安全性风险。如能制备得到对照品，最好可以弄清楚其准确结果；如不能，在最终的方法中其相对保留时间可进行定性。

终产品中的稳定性研究是否可以检测到该杂质。如能检测到，其含量是否在已批准的限度以内。

最后，发补要求增加一些杂质的研究，说明资料中杂质研究不充分，需要结合终产品的批分析，工艺，稳定性研究，影响因素研究等不同维度的研究。综合说明杂质研究的充分性，从而保证产品的控制策略是充分的。

IND相关问题

问题1:非无菌产品微生物限度检查；微生物计数法，这里面要求，一般应随机抽取不少于2个最小包装的供试品。大家是怎么操作呢？

答：正常微生物需要单独包装，就是为了应对这个问题。

问题2：请问对比工艺变更前后的稳定性考察数据趋势时选用什么样的统计学工具？

答：首先要看变更前你的稳定性数据是否有明显的趋势模型，然后要看你变更后的稳定性数据趋势是什么模型，然后对比这两个模型是否存在显著性差异。所以你要先使用合适的统计学方法确认变更前后的模型，再选用合适的统计学工具对比这两个模型。其实最核心的是，你的变更是否改变了产品的属性（杂质谱是否发生变化）。统计学工具有t检验，方差分析。

问题3：如果有一个原料现在是每个包装都QC检验，未来想变更成composite 样品，假设每批都买十个包装的量，已经买过40批，每包装检验，曾经有一批里一个包装里的原料不合格，导致整批拒收。请问怎样的统计分析才合适表明未来composite可以？如果从每个包装都检验变成所有样品合成一个样品，是否需要收紧放行标准？

答：混样操作本身是不合适的，但是的确目前也是国内的普遍做法，实际统计学不能解决你是否混样检测的问题，混样的目的实际考察的点就不是每个包装的合格不合格。这个皇帝的新装还没有被挑明罢了。你要减少工作量，可以用统计学工具选择更宽松的aql取样方案甚至跳检方案。而不是考虑混样检测。当然，鉴别项测试我们建议还是每个包装都保留。还有一个策略，大公司常用的，加大甚至定制包装规格。

问题4：1、已上市的抗肿瘤新药，只使用IIT研究数据支持扩展适应症是否可以？2、如果还需要自己做临床试验大概还需要补充什么研究？

答：问题1：看你的目的是啥，是交给CDE写到说明书里，还是超说明书使用。交给CDE的不可以；超说明书可以。问题2：交给CDE的临床，就正常按照大临床去做就好了，结合你们自己产品的适应症情况去设计；还有可能补PK，但这要结合你产品的情况和你拟开发的适应症和用药。

问题5：药品上市后进行了一些药学中等变更，已完成备案，现在想申请临床重大变更，申请资料里还需要把之前药学中等变更的情况进行描述嘛？

答：备案工作已完成，代表没有问题。申请新的临床重大变更，需要总结一下进行以前的申报历史。

问题6：一个境外生产的登记状态为A的原料药，发生重大变更，要申报补充申请，申请表是用申请人之窗的“原料药变更登记表”，还是用药品业务应用系统的“境外生产药品补充申请表”？

答：24年做过，境外原料药的补充申请从申请人之窗填写原料药变更登记表，申请事项分类按应用系统的事项填写。

问题7：有没有遇到过关联审评的原料药，受理后变更关联制剂或关联制剂申请人的案例，是公文还是报补充申请？

答：非技术性变更（如企业名称、注册地址变更）：通过公文告知CDE并提交证明文件（如营业执照），无需技术审评 ；技术性变更（如生产主体转移）：需提交补充申请，附新旧申请人协议、工艺验证数据及质量对比报告。

问题8：有一产品只报仿制原料药，原研在国内有一用途专利要36年才到期，原料药登记中的专利资料需要评估原研用途专利吗？这个是不是制剂厂家评估即可？

答：原料药厂家需要关注化合物专利。

问题9：申报美国IND，制剂使用non-GMP的工艺确认批，稳定性用该批次的40/75稳定性数据进行申报，可行吗？

答：可行的。需要满足批次工艺与临床批次一致，杂质谱一致。对于高风险制剂，需要额外的无菌验证，建议通过PIND沟通具体方案，降低审评风险。

问题10：对于含警示结构的起始物料，有关物质的质量控制达到什么指标比较合适？

答：用sarah dreck预测下，如果有阳性，按照致突变杂质控制。如果均为阴性，按照Q3A/B控制。

问题11：中间体如果是铯盐，QSAR预测结果为无法判断，这种情况，这个中间体在成品中可以按照一般杂质研究吗？还是得按照基毒杂质研究呢？

答：QSAR对铯盐的警示结构判断能力较弱，需要与自由碱结构分开分析。如果自由碱结构分析下来是无法判断，需要进一步验证筛选，Ames验证阳性属于2类控制，阴性属于5类控制。如果不进行Ames研究 ，严格控制按2类要求。

问题12：复方药物，单方有一个可以豁免BE，在做BE时候两个api都要做BE吗？有没有相关指导原则？

答：仿制药，如果是进口了，要做复方BE；如果不是没进口， 要做验证性临床。

NDA相关问题

问题13:制剂做工艺验证至少用两个批号的原料药这个依据在哪里？

答：下述指南中都有涉及：

1、境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）中：稳定性“加速试验和长期试验应在符合GMP条件下进行，试验样品应为能够代表商业化生产规模的注册批次，建议生产不同批次的制剂采用不少于2批次的原料药。”

2、化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则中：四、制剂的稳定性研究“在条件许可的情况下，生产不同批次的制剂应采用不同批次的原料药。”

3、Q1A(R2)：新原料药和制剂的稳定性试验：2.2.3批次的选择 “如证明合理，其中两批必须至少在中试规模下生产，另一批可在较小规模下生产。可能的话，生产不同批次的制剂应采用不同批号的原料。”

还有工艺验证的相关法规，比如ICHQ7和FDA工艺验证指南。都要求使用足够的批次验证工艺的可重复性。还有统计学相关的考虑，批次少不具备代表性。

问题14:我司新获批的原料药生产工艺信息表，现在发现其中一个起始物料的标准方法中流动相比例写颠倒了，是我们自己的失误，这种情况该怎么办？

答：可以通过公文勘误。

问题15:根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》场地变更后的要求：对变更后 1-3 批样品进行加速和长期稳定性研究，申报时提供 3～6 个月稳定性研究数据，并与变更前药品稳定性情况进行比较；批量变更：对变更后首批样品进行长期稳定性考察，并在年报中报告该批样品的长期稳定性试验数据。针对这两种说法，是不是可以理解为场地变更需要申报，这个申报是向国家局申报吗？变更场地生产的药品能否上市销售，以及何时可以？批量变更的是不是不需要申报，检验合格后就可以销售了？

答：生产场地变更：需根据变更类型向国家局或省局申报/备案，获批或备案后即可上市；批量变更：中等及以下变更备案后检验合格即可销售，重大变更需国家局审批；变更对产品质量的影响程度、研究数据完整性及稳定性承诺。

问题16：批件中要求对可能存在的一些杂质进行研究和合理控制，研究后发现在一个工艺条件下可以水解产生目标杂质，但是目标物稳定性很差，无法制备分离出来作为对照品，这种情况除了要说明各种工艺下提取不了外，还需要做哪些研究吗？

答：1.正常工艺能否降解出该杂质？2.产品中是否残留该杂质？3.该杂质进一步降解为什么？不稳定的潜在工艺杂质，类似于M7中控制方法4的自身不稳定杂质，该杂质在最终API中有检出么，有没有研究其是否有稳定的降解杂质并且在最终API中有检出。

需要明确这个稳定性不好的杂质会不会衍生或者在工艺条件下转变另外的杂质，而这个转变后的杂质对于效期内产品质量的影响。质量研究中会存在这样的杂质，无法制备对照品，但是可以以相对保留时间定位杂质，或者在分析方法中固定破坏条件，看自己的产品中是否有定位的杂质。

明确该杂质是工艺杂质还是降解杂质，如是工艺杂质，也要小试说明清除关系，及基本质量平衡，此时如产品未检出，可初步判定不存在；如是降解杂质则要考察稳定性情况，如未检出也可初步判定未检出。

问题17：化学药品上市申请有被要求复核杂质相对响应因子的吗？检验所复核的杂质相对响应因子通常会和企业数值一样吗？

答：有的，实际上大部分提供已知单杂的注册检验过程中，药检院都会计算响应因子。至于“多大的差距会要求企业修改为药检所复核的数值”这个没有统一的说法，如果CDE要求按复核报告更新杂质的计算公式（按药检院复核结果来修订），大部分申请人都会接受，这事就过去了。如果药检院复核出的校正因子与申请人资料中的值相差很多，甚至导致有的稳定性数据杂质超限，那就不能直接妥协了，而是可以申请二轮药检，提供高纯净的杂质对照品，以期得到科学真实的结果。如果自制（或外购）杂质对照品不纯，则通常复核出来的校正因子会偏大一些。

问题18:上市后变更如果变更多个功能性辅料供应商，等级不变，是否可以按微小变更？

答：变更多个功能性辅料供应商可能按微小变更处理，但需满足：辅料技术等级、质量标准一致且功能特性未变；溶出/释放行为一致（f2≥50）。

问题19：考虑到起始物料批间可能存在差异，拟将起始物料的精制工艺是否应纳入工艺，但不想批批精制，可以设置2个质量标准（若入厂检验满足质量标准1，不精制；若入场检验不满足质量标准1而满足质量标准2，则需进行起始物料的精制），大家有这样操作申报获批的经验吗？

答：建议沟通供应商，一个标准，不满足标准的在起始物料供应商那边精制。起始物料两个标准，在GMP步骤考虑精制，这个在质量控制及成本控制上的坑太大，特别是在产品获批方面，可能会导致灾难性后果。类似工艺描述中有返工或者溶剂回收，中心就会要求申请人提供工艺验证资料。

问题20：在已有充分的研究数据的情况下，原料药工艺中最后精制步骤使用回收溶剂进行精制，CDE会批吗？

答：很难，一般最终的精制步骤不允许使用回收溶剂。