内容提要：随着人工肩关节假体置换术的推广及其在临床使用的优势逐渐凸显，该类产品的申报量与日俱增。文章结合人工肩关节假体产品特点，同时，按照国家药品监督管理局对注册申报资料的要求，对注册申请人提交的申报资料中需要重点关注的产品技术要求、风险管理资料、产品性能研究、生物相容性评价、临床评价等方面的相关要求进行分析总结，并对注册申请人规范注册申报资料提供意见和建议，提高注册申报效率。
关 键 词：人工肩关节假体 技术审评 医疗器械 注册与监管
肩关节是人体上肢最大的关节，也是全身最灵活的球窝关节，可作屈，伸、收、展、旋转及环转运动，在人类日常生活中起着至关重要的作用。随着老龄化进展，以及交通意外及运动损伤等因素，肩关节疾病的发病率逐年上升，当出现明显肩关节疼痛和功能受限的原发性和继发性盂肱关节骨关节炎、类风湿关节炎、肩袖损伤所致的终末期骨关节病与严重的肩部创伤及并发症时，往往需要通过人工肩关节置换术（Total Shoulder Arthroplasty，TSA）来进行治疗，逐渐成为现代肩关节外科治疗的核心之一[1]。
1.人工肩关节假体简介
TSA 所使用的肩关节假体，其根据人体肩关节的形态、构造及功能设计，通过外科手术植入人体，代替病损的肩关节，以缓解肩关节疼痛，通过其关节面的几何形状限制关节在一个或多个平面内的平移和旋转运动，达到恢复肩关节功能的目的[2]。人工肩关节假体通常包括肱骨部件（如肱骨头、肱骨柄、肱骨衬垫、肱骨托）、关节盂部件（如肩盂衬垫、肩盂托、肩盂头、固定螺钉），按照产品结构设计可分为解剖型肩关节假体、倒置型肩关节，如图1 所示，其通常由钴铬钼合金、钛合金、超高分子量聚乙烯、陶瓷材料制成。根据《医疗器械分类目录》，该类产品为第Ⅲ类医疗器械，其分类编码为13-04-03。
图1. 人工肩关节假体典型结构示意图
2.人工肩关节假体评价关注点
根据产品特点及相关注册法规要求，从产品的安全性、有效性方面，以下将概述人工肩关节假体注册时的审评关注点[3,4]。
2.1 产品命名
本次修订的医疗器械化学和物理性能研究资料要求，与原43号文相比，增加了对产品设计输入来源和临床意义的考量。申请人在提交该部分资料时，应注意研究内容的充分性、研究报告的完整性以及研究方法的科学性。例如，研究内容应考虑申报产品所需开展的所有研究项目，应能充分评价产品的各项有效性和安全性指标，对于可以客观判定成品的功能性、安全性的指标需考虑规定在产品技术要求中，明确的性能指标应提供指标的确定依据；研究报告一般要包括研究目的、研究方法、研究结果和结论，对于研究方法，如果某一标准是完全适用于申报产品的，申请人可以直接采用标准的方法进行研究，但如果申报产品仅是参考某一标准，需在标准基础上对方法进行调整，则需要考虑调整的科学性和合理性，若申请人选择自定义的研究方法，则需要提供各项参数设定的依据，如果是参考文献中的方法，需考虑文献对产品的普遍适用性。人工肩关节假体的命名宜采用最新版《医疗器械分类目录》或相关国家标准、行业标准中的通用名称，或结合产品临床预期用途、适用部位、结构组成为依据命名，同时，国家药品监督管理局颁布的《无源植入器械通用名称命名指导原则》《医疗器械通用名称命名规则》等法规的相关要求也应符合，可增加表述假体类型、固定方式等特征词，例如解剖型/倒置型肩关节假体、骨水泥型/非骨水泥型肩关节假体等。
2.2 产品型号规格
申报产品如存在多种型号规格，需明确各型号规格之间的差别，对其结构组成、性能指标、功能、产品特征等方面需要加以描述，注册申请人宜采用对比表及带有说明性文字的图片、图表。根据产品特征，明确产品的几何尺寸，可参考YY/T 0963《关节置换植入物 肩关节假体》标准要求，例如肱骨头的关节面半径、偏心距等，肱骨柄的直径、长度、颈干角、带领部件的孔径和孔数，关节盂部件的高度、厚度、关节面半径、倾角、偏心距等，以便识别产品规格特征、关节面限制程度、结构和配合的重要尺寸。
2.3 产品风险管理资料
注册申请人需参照相关标准提交风险管理资料，如GB/T42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，并对产品的设计、制造过程、灭菌、运输、使用等产品生命周期内各环节安全特征进行充分识别，从有关植入过程的危险（源）、由疲劳或功能失效所引起的危险，如肩关节假体不稳/脱位、松动、组件分离、假体断裂、组件尺寸不匹配、衬垫磨损等失效风险，对产品进行全面的风险分析，对产品全生命周期实施风险管理，并详述所采取的风险控制措施。
2.4 产品技术要求
产品技术要求的制定需符合相关指导原则的要求，如《医疗器械产品技术要求编写指导原则》以及和产品相关指导原则的要求，并结合产品具体适用相关国家标准、行业标准（如YY/T 0963《关节置换植入物 肩关节假体》）的相关要求以及产品的特点，选择适用项对各项性能指标和检验方法进行制定，以保证产品安全、有效、质量可控[5]。
人工肩关节假体在技术要求中性能指标所列项目包括：外观、表面缺陷、表面粗糙度（关节面、涂层、锥连接部位分别制定）、尺寸及公差、金属涂层形貌（厚度、孔隙率、平均孔隙截距）；对于磷酸钙/ 金属复合涂层，明确双涂层厚度、涂层静态力学性能（拉伸强度和剪切强度）、关节盂锁定机制静态剪切（如适用）、关节运动范围（按照假体系统进行申报时）、无菌、环氧乙烷残留量（如适用）。
在技术要求附录中，需明确产品金属材料的化学成分、内部质量、力学性能、显微组织等指标，以及超高分子量聚乙烯和陶瓷材料的理化性能等指标及符合的相关标准。对于磷酸钙/金属复合涂层，明确金属涂层的孔隙率和平均孔隙截距。
2.5 研究资料
注册申请人需根据产品特点，提供产品材料、关节运动范围、部件表面处理、产品设计相关静/ 动态性能、体外磨损等方面的性能研究资料，并提供其可接受的依据，必要时，与已上市同类产品相关性能进行对比，以证明其安全有效性。研究资料包括但不限于如下内容：
2.5.1 化学/材料表征研究
人工肩关节假体产品使用的金属材料（如钛合金、钴铬钼合金等），需明确其材料牌号，提供符合所用材料对应标准中的相应规定的研究资料，如化学成分、显微组织、力学性能、耐腐蚀性能（如使用不锈钢材料）等研究资料。对于产品使用的超高分子量聚乙烯材料，在满足YY/T 0963《关节置换植入物 肩关节假体》、GB/T 19701.1《超高分子量聚乙烯第1 部分：粉料》、GB/T 19701.2《超高分子量聚乙烯第2 部分：模塑料》、YY/T 0811《外科植入物用大剂量辐射交联超高分子量聚乙烯制品标准要求》等标准的前提下，需针对产品所用材料的特点，针对材料自身的特点（如交联、添加抗氧化剂等）选取适用项目提供研究资料。对于产品使用的陶瓷材料，需明确其物理化学性能，需提供符合所用材料对应标准中的相应规定的研究资料。
2.5.2 产品物理和机械性能研究
对于产品的机械性能研究，注册申请人需依据产品在各项试验中的受力情况、产品的结构设计、规格尺寸等因素，进行相关试验项目测试研究：①组合式部件连接可靠性研究，包括锥连接部位固定强度、组件锁定强度、微动腐蚀；②人工肩关节假体运动范围；③人工肩关节假体磨损性能；④关节盂松动或分离动态研究；⑤部件动态疲劳试验，包括肱骨柄疲劳、肱骨托/ 肩盂托疲劳；⑥固定螺钉力学性能；⑦肱骨部件与缝线配合使用性能研究；⑧陶瓷肱骨头破碎研究；⑨关节面运动限制性研究。
注册申请人可根据产品自身特点进行相关研究，同时应注意选取申报产品的最差情况开展试验，并提供最差情况选择依据。
以肱骨柄动态疲劳试验为例，该试验是根据肱骨柄临床植入位置（冠状面和矢状面的倾角和包埋位置）将肱骨柄柄部嵌入测试夹具中，模拟盂肱关节作用力大小和方向，通过肩盂头或肱骨头旋转中心施加循环载荷，明确施加载荷与肩胛平面和肱骨矢状面的角度，并提供支持性资料分析论证所确定的循环次数、疲劳极限的可接受性。必要时，需在不同的载荷水平下建立F-N 曲线，确定产品的疲劳极限。最差情况的选择应结合产品的预期性能、设计特点、相应测试方法，采用有限元分析或其他已验证的方法进行，需考虑肱骨柄几何尺寸（颈干角、厚度、宽度）、肱骨头/ 肱骨托/ 肩盂托的规格尺寸、锥连接偏置和龙骨倾角以及肱骨衬垫/ 肩盂衬垫的规格尺寸（如厚度、关节面直径）等因素对于试验加载力臂的影响，注册申请人提供最差情况选择的依据。
对于人工肩关节假体的磨损试验，其最差情况产品的选择，需考虑假体类型、设计特点、材料、规格尺寸（如肩盂衬垫/ 肱骨衬垫厚度、肱骨头/ 肩盂头直径、关节面曲率半径间隙等）、关节面接触应力和接触面积、运动学、滑动距离等影响因素[6]。
2.5.3 生物学特性研究
人工肩关节假体的生物学特性研究需涵盖终产品及其涂层，根据GB/T 16886.1-2022《医疗器械生物学评价第1 部分：风险管理过程中的评价与试验》[6] 及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》的系统方法框图及相关的审查要点进行风险评价，充分考虑磨损、微动腐蚀等因素的影响；同时，豁免或实施生物学试验的理由应予以明确，以及对于现有数据或试验结果也应关注。必要时，按照GB/T 16886 系列标准中的方法开展试验研究，生物学评价终点一般包括细胞毒性、致敏性、刺激或皮内反应、急性全身毒性、遗传毒性、亚慢性全身毒性、植入、材料介导的致热性等，以此评价人工肩关节在人体使用的生物学风险。
2.6 临床评价资料
人工肩关节假体不属于豁免临床评价的产品，对其进行临床评价，注册申请人需按照注册法规要求，根据《医疗器械临床评价技术指导原则》选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。相关评价路径包括：①申请人如采用同品种医疗器械临床评价，需要从基本原理、适用范围、结构组成、性能、安全性等方面，评价临床使用的安全有效性，详见《医疗器械临床评价技术指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据进行搜集分析总结后用于支持申报产品的临床性能、安全性和/ 或有效性的要求。②申请人若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》，并参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素。③申请人如提供境外临床试验数据，可根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的相关内容提交资料。
2.7 产品清洗和灭菌研究
对于人工肩关节假体系统的清洗验证，应明确生产工艺中涉及的各种加工助剂（如切削液等）的质量控制标准。明确产品的清洗过程和步骤，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。对生产加工过程使用的所有加工助剂等添加剂均需说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准以及安全性评价报告。
注册申请人还应根据产品特点和供货状态等，对产品的灭菌工艺开展研究，产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。对于生产企业进行灭菌的产品，如以灭菌包装交付的产品，根据不同的灭菌方式提供相关的验证报告，对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。对于非灭菌包装的终产品，需明确推荐采用的灭菌方法并提供确定依据，并提供验证资料，采用其他灭菌方法的需提供方法合理性论证和工艺确认及过程控制报告。
3.思考与展望
本文结合该类产品技术审评的情况，对申请人提交的注册申报资料中风险管理资料、产品技术要求、产品性能研究、生物相容性评价、临床评价等方面的相关要求进行了归纳总结，指出了该类产品技术审评的重点关注点和产品实现过程中需要关注的地方，并对注册申请人规范注册申报资料提供意见和建议，希望为我国该类产品的注册申请人和产品研究人员提供参考和借鉴。
