细胞与基因治疗产品全生命周期物料管理策略_检测资讯

细胞与基因治疗产品全生命周期物料管理策略

嘉峪检测网 2023-06-28 09:24

由于细胞与基因治疗产品的创新性，使用的物料来源的多样性和成分的复杂性，加大了产品质量、安全等方面的不可控性。本文从早期研发、产品IND申报立项、早期临床阶段（包括IIT）、III期临床及商业化四个阶段阐述细胞与基因治疗产品全生命周期物料风险等级原则和与风险相适应的控制策略，降低物料对产品的污染风险，保证产品安全有效质量可控。

一、物料风险等级评估

对于制剂成品而言，物料风险等级评估一般包括两个方面：

1）从物料自身情况分析物料风险；

2）从物料在药品生产工艺过程中的关键程度分析。

1.1 物料自身等级

物料自身风险等级，即物料本身的风险，一般从物料来源可追溯性、物料生产工艺、物料成分、物料资质（如CDE登记备案、取得FDA DMF登记号等）、检测情况、出厂标准、物料生产商资质、质量管理水平等方面综合评估。

《生物制品生产用原材料及辅料质量控制》（来源于中国药典三部）将生物制品生产用原材料和辅料分别按风险级别从低到高分为1级、2级、3级、4级。见表1。

▲ 表1：原材料和辅料分类表（来源于中国药典）

类别级别	原材料	辅料
1	这类原料为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂，如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等	这类辅料是已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂，如人血白蛋白、肝素钠和氯化钠注射液等
2	这类原料为已有国家标准、取得国家药品批准文号并按照中国现行《药品生产质量管理规范》生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等	这类辅料为已有国家药品标准、取得国家药品批准文号并按照中国现行《药品生产质量管理规范》生产的化学原料药，如各种无机和有机的化学原料药
3	这类原料非药用，包括生物制品生产用培养基成分、非动物来源蛋白水解酶、用于靶向纯化的单克隆抗体，以及用于生物制品提取、纯化、灭活的化学试剂等	这类辅料是按照《药品生产质量管理规范》规范生产，取得国家药用辅料批准文号，或按照国家备案管理的非动物源性药用辅料。如用作稀释剂的各种糖类，用作抑菌剂的硫柳汞及软膏基质的单、双硬脂酸甘油酯等
4	这类原料主要包括已知具有生物作用机制的毒性化学物质，如甲氨蝶呤、霍乱毒素、金黄色葡萄菌素孔道溶血素、金黄色葡萄菌素肠毒素A和B以及中毒性休克综合征毒素，以及大部分成分复杂的动物源性组织和体液，如用于细胞培养的培养基中的成分牛血清、用于细胞消化或蛋白质水解的动物来源的酶以及用于选择或去除免疫靶向性成分的腹水来源的抗体或蛋白质。	这类辅料包括除上述1-3级以外的其它辅料，如用作疫苗赋形剂的动物来源的明胶等。非化学原料药或非药用辅料用作生物制品辅料、非注射用的化学原料药或药用辅料用作生物制品注射剂辅料时按第4级物料管控

美国药典<1043>ANCILLARY MATERIALS FOR CELL, GENE, AND TISSUE-ENGINEERED PRODUCTS将细胞与基因治疗产品AM（ANCILLARY MATERIALS，生产辅助物料：在生产过程中与细胞治疗产品直接接触，但不期望在制剂成品中存在的物料）按风险级别从地到高分为1级、2级、3级、4级。见表1。

▲ 表2：生产辅助物料分类表（来源于USP）

级别	生产辅助物料
1	已批准的生物制品或药品，医疗器械等
2	表征充分的，旨在用于CGT生产的物料
3	实验室条件下生产的仅用于早期研发的试剂等
4	动物源性或细胞源性，细胞毒性的物料

不难看出，不管是中国药典原材料和辅料分别划分等级，还是USP对AM的等级划分，基本上都是根据物料的官方批准情况、生产条件、是否含动物来源成分、物料毒性以及质量标准几方面进行评估分类。因原材料和辅料的分类，实质是根据物料在生产过程中的作用而划分的，在物料自身风险的评估中不纳入考虑范围。综合以上，将物料自身风险等级划分为以下4类。

1级：为较低风险物料，这类物料是已批准上市的药品，CDE登记备案且状态为A的原辅料，FDA批准用药品使用的原辅料等。如注射用人血白蛋白。

2级：为低风险物料，这类物料为CDE登记备案且状态为I的原辅料，按照药典标准或其它国家标准检验放行的药用级物料。

3级：为中风险物料，这类物料为非药用物料，按照行业标准检验放行的化学试剂，生产用培养基等。

4级：为高风险物料，这类物料为有细胞毒性的物质，动物源或人源物料，如牛血清，动物来源的酶。

具体物料的等级划分中，还需将供应商资质、质量管理水平、审计情况等方面结合评估。

1.2 关键程度的确定

根据物料在生产工艺中的使用阶段、使用量和功能用途综合分析，判定其关键程度，将物料在生产工艺中的关键程度划分为A、B、C、D等级。划分原则见图1：分类决策树。

A 级物料在制剂产品生产过程中的关键程度高，通常包括制剂产品生产中使用的原料药、辅料；对制剂有效性和安全性有影响，且目前生产工艺无法完全去除其影响的原料；直接接触药品的内包材。

B 级物料在制剂产品生产过程中的关键程度中等，通常包括制剂产品生产过程中用于配制培养基或培养液的原料；对制剂产品质量无直接影响或影响最终可被后续工艺去除的原料；与制剂产品直接接触但作为辅助物料使用，如最终除菌过滤器。

C 级物料在制剂产品生产过程中的关键程度为低，与中间产品（如细胞注射液生产用的病毒载体、病毒包装用的质粒）直接接触的生产辅助用物料，在关键区域（关键区域指A级区及其背景区、B级区）内使用的不与产品直接接触的物料。

D 级物料在产品生产过程中的关键程度较低，生产非关键区域内使用的与制剂产品、中间产品不直接接触的物料（如一次性手套、消毒剂等）。

本关键程度划分决策树中，主要考虑的是物料的使用阶段和功能用途，在具体产品、具体工艺的物料关键程度划分中，可结合具体情况进行适当的调整。比如当根据流程图划分为B级的辅助物料，如用料比例特别大，可视情况划分为A级，而当用量比例非常少时（如细菌生长用微量元素）也可调整为C级。物料使用阶段越接近制剂成品时，其关键程度亦越高，可根据具体情况调整关键程度。图1中的中间产品在体外基因治疗产品中(如干细胞产品)系指病毒载体、病毒包装用质粒，在体内基因治疗产品中如AAV（adeno-associated virus，腺相关病毒）中系指病毒包装用的质粒。

▲ 图1：物料关键程度分类决策树

1.3 物料风险等级的确定

识别出物料自身风险等级和物料在生产工艺中的关键程度，使用矩阵法将物料风险等级分为I类物料、II类物料、III类物料和IV类物料。物料风险等级=自身风险等级*关键程度。物料风险等级划分矩阵详见表3。

▲ 表3：物料风险等级矩阵表

关键程度自身风险等级	高A（4分）	中B（3分）	较低C（2分）	低D（1分）
第1级（1分）	II类物料（4）	III类物料（3）	IV类物料（2）	IV类物料（1）
第2级（2分）	I类物料（8）	III类物料（6）	III类物料（4）	IV类物料（2）
第3级（3分）	I类物料（12）	II类物料（9）	III类物料（6）	IV类物料（3）
第4级（4分）	I类物料（16）	I类物料（12）	II类物料（8）	IV类物料（4）

1.4 制定控制措施

物料风险等级划分为I类、II类的物料必须采取控制措施以降低风险。根据研发阶段，基于风险制定相适应的控制措施，一般包括：

更换物料，开发可替换风险等级较低的物料；

更换物料供应商，使用自身风险较低的物料；

执行相关项目检测如外源因子，增加可检测性；

优化物料生产工艺；

优化产品生产工艺，最大限度去除物料杂质；

二、物料管理策略

2.1 物料管理分为物料及其供应商管理两个部分，而物料及其供应商的管理应基于药品所处阶段。具体详见表4。

▲ 表4：物料管理策略

项目	物料管理	供应商管理
早期研发	1、物料根据使用，功能实现需求筛选；2、尽量采用非人源或动物源的物料；	1、保存供货或采购合同确保使用物料的合法来源，保存供货协议、发票等；2、收集供应商营业执照、生产许可类文件；
产品IND申报立项	3、尽量选择符合药典标准的、官方登记备案的物料；4、每种物料给予物料代码，以能准确识别唯一物料；5、建立产品生产用物料清单，至少包括名称、生产商、来源（动物来源、化学合成、昆虫等）、风险等级以及物料用途等；6、原辅料及包装材料需经过评估经过相应的检查或检验，合格后方可使用；7、物料从采购、到货验收、放行、发放使用可追溯的全流程管理；8、收集、研究物料相关的技术资料。包括但不限于物料质量文件/质量标准、工艺文件，包括非动物来源、TSE/BSE申明，物料CoA、CoC、CoO、SDS或其它质量申明；9、原辅包表征检测并确定质量标准；10、执行系统性物料风险评估，确定物料风险等级，制定相适应的控制措施；	3、供应商调研，了解企业概况，组织架构，质量管理水平；4、建立物料供应商档案；5、关键供应商签订简化版本质量协议；
早期临床阶段	11、本厂根据需求检验放行，一般检安全性项目，动物或人源物料需有来源证明和外源因子检测。12、物料使用评价，评估物料性能是否满足预期用途，如包材执行密封性研究；13、明确生产用原材料，包括其成分、每种成分的来源、浓度和纯度等；	6、签订质量协议，明确双方职责，物料质量需求；7、供应商初步审核，质量评价。
III期临床及报产阶段	13、原辅料包材全检放行，生产用原材料基于风险检验；14、物料稳定性研究报告或申明；16、物料的容器密闭系统评估，包材相容性、包装密封性研究及测试；17、评估物料批次间的变化对最终产品的影响。	8、建立并执行供应商筛选、资料审核或现场审计，合格供应商批准、持续性年度审核等管理流程；9、替代或备份供应商的选择与管理；10、供应商分类分级，评优管理，包括供货能力。

2.2 总结

无论是根据物料自身风险划分等级还是工艺中的关键程度分类，都是基于产品基于风险，对所有物料进行系统的、全面的综合考虑合理分类，进而实现有主次的，有理有据的管控。药品的研发是循序渐进的，过程中对产品的认识和理解也是逐渐深入的，在掌握更多产品知识时，在工艺、物料（更换供应商或物料）调整优化中，都可能会涉及物料风险等级的调整，因而物料风险等级是动态变化的。

物料管理策略应综合药品所处阶段和物料的风险等级两方面考虑，满足法规注册要求的同时，优化工作量，从而实现利益最优化。

鉴于细胞与基因治疗产品的复杂性、异质性和较多的未知性，药品生命周期内（尤其是研发阶段）的不确定性，本文风险分析、物料管理策略的思路仅供参考，企业应根据具体产品、工艺等具体分析。

参考文献：

[1]《生物制品生产用原材料及辅料质量控制》，2020版中国药典.

[2]《细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范》（征求意见稿），2022.

[3]<1043> ANCILLARY MATERIALS FOR CELL, GENE, AND

TISSUE-ENGINEERED PRODUCTS，USP.

[4]《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》，2022.

[5]《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，2022.

[6]《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，2022.

[7]《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，2017.

[8]《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，2023.

来源：注册圈

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