摘要
随着临床试验的快速发展，基于生物样本开展的相关医学研究和分子检测与临床试验的进展紧密关联，使得生物样本在临床试验中的作用愈发明显，其规范化的监管模式是开展高质量临床试验的重要前提。尽管与临床试验相关的法律法规日趋完善，但仍有大量的与生物样本相关的不良事件发生，严重影响临床试验的进展与结果，是当前面临的重要挑战之一。因此，亟须强化对生物样本的监管，完善现阶段临床试验中生物样本的管理方式。通过深入探讨国内外临床试验中生物样本的管理现状，分析生物样本监管过程中存在的问题，进一步梳理现有的相关政策法规和《临床试验生物样本伦理管理指南》对生物样本管理的新补充，为优化临床试验生物样本的管理模式提供建议与思考。
关键词：生物样本；伦理管理；临床试验；法律法规；样本管理
临床试验生物样本一般是指在遵循临床试验方案的基础上，从受试者身上获得或衍生的任意物质，包括但不限于组织、血液、尿液、肌肉、皮肤、毛发、骨髓、肌肉、毛发、分泌物以及内脏器官等[1-2]。临床试验中采集的生物样本通常用于安全性评价、疗效评价和一些探索性科学研究。随着国内的临床试验呈现井喷式发展，基于生物样本开展的基因检测、药代动力学分析、分子标志物的筛查等研究与高质量生物样本和多维度信息数据紧密关联[3-5]，使得生物样本在临床试验过程中的作用愈发明显，与此同时，和生物样本监管有关的不良事件也时有发生，因此如何加强对临床试验中生物样本的有效监管，建立规范化的临床试验生物样本管理体系，规避潜在风险，是我们当下需要关注的重点问题。近年来，国家陆续出台了《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》《中华人民共和国生物安全法》《中华人民共和国数据安全法》[6-8]，促进人类遗传资源和数据信息的安全保护和合理利用，同时也为临床试验中生物样本的伦理管理提供重要指引。本文拟在系统分析当下临床试验中生物样本管理的现状并结合梳理相关政策法规的基础上，为完善临床试验中生物样本的伦理管理提供建议与思考。
1、临床试验中生物样本的管理现状及存在问题
1.1 国内临床试验中生物样本的管理
临床试验中生物样本的使用根据研究目的分为药代动力学、药效动力学、免疫原性和涉及主要疗效指标的检测等。通常情况下，对于血、尿和生化常规等项目，应该在临床试验机构内检测。个别涉及诊断或安全性评价的新指标，确需外送申办方指定的中心实验室，申办者应在研究方案中详细说明，并获得受试者的知情同意和伦理委员会的审查[9-10]。针对临床试验中的生物样本，临床试验机构建立了覆盖生物样本全生命周期的管理制度和标准操作规程（standard operation practice，SOP）；申办方制定了样本管理手册，以《药物临床试验质量管理规范》《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》等相关政策法规为基本参考依据[11-14]，结合临床试验机构和申办方的基本情况，涵盖机构与检测单位的各个交互环节，包括采集前准备、样本采集、样本处理、样本储存、样本转运等过程。
在正式开展临床试验之前，机构与申办方需签署《临床试验协议》，该协议明确规定转出样本的类型、数量、检测内容、检测地点及样本指定检测项目完成后的剩余标本去向。依据协议二者在生物样本管理中各自履行职责，临床试验机构负责本机构内的样本合规性采集与转运，机构外样本的合规性检测由申办方负责；部分研究需要将生物样本转出临床试验机构，需送至申办方指定的中心实验室进行统一检测，任何中心实验室或申办方没有权利进行试验方案无关的生物样本检测。对于申办方、合同研究组织（contract research organization，CRO）、第三方检测公司任何一方涉及外资，需按照《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》要求进行备案或审批，申办方与临床试验机构签署承诺书，承诺对人类遗传资源利用及管理不超出审批范围，不违规使用样本等内容。
1.2 国外临床试验中生物样本的管理
相对于国内来说，欧美的临床试验发展起步较早，与临床试验相关的政策法规也较为完善。从二十世纪七十年代起，美国先后制定了受试者保护法规（21CFR50）、伦理委员会法规（21CFR56）、研究新药申请法规（21CFR312）、修订《美国食品、药品和化妆品法案》等，涵盖了机构、申办方、研究人员、伦理委员会等责任主体的临床试验法律体系[1518]。申办方在开展临床试验前需向美国食品药品监督管理局（U. S. Food and Drug Administration, FDA）和机构审查委员会（Institutional Review Boards, IRB）提交相关材料，包括临床试验前相关实验数据、研究方案、合作协议、伦理审查批件、知情同意等材料，所有的临床试验必须经FDA审核后才能开展[19]。临床试验期间FDA视察员会对全美或在欧盟地区进行的本国临床试验进行监督，主要包括研究机构是否具备相关资质和授权、研究方案是否发生更替、受试者记录是否完整真实可读、知情同意书是否签署、数据记录是否完整等，根据督查结果采取进一步的行动方案[20]。英国的国王健康合作伙伴临床试验办公室对整个临床试验的各个环节均有较为详细的规定，包括临床试验的培训和监管、记录的存档、知情同意以及样本的管理等。该办公室制定的临床试验样本管理的SOP（2021）文件中规定：申办者有责任确保样本分析的实验室符合《药物临床试验管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）相关规定，实验室的管理者需保障其试验团队由取得相关资质的人员组成；进行临床样本收集活动时需要具备相应的批准文件如采集方案、参与者信息表、参与者书面同意书等；与样本管理相关的重要指南和流程要在研究方案或实验室手册、工作说明、分析方案或分析计划中详细描述；如果使用协议以外的文件，则必须按照协议（和任何后续修订）编写，由KHP-CTO（King’s Health Partners Clinical Trials Office）、临床检查员（clinical research associates，CRA）（或代表）审查并由实验室主任（或代表）批准，商定的样本管理文件必须在临床试验前准备就位，如果需要将样本转运至其他第三方实验室进行储存或分析，则必须在样本转运前签订合同；保留实验记录，包括分析方法所需的缓冲液、标准和试剂的制备记录、设备调试的参数等，以便重复试验结果，确保试剂和设备使用的合理性。除此之外，该SOP文件对于临床试验样本的标记、存储、追溯、转运、实验结果的可重复性等环节均作出了相关规定[21-22]。
1.3 存在的问题
综合国内、外临床试验，二者对生物样本的管理，如样本的采集、转运、预处理、保藏、寄送、回收等环节高度重视。尽管在开展样本相关试验之前已经制定了管理方案，但仍存在一些隐患，主要包括：临床试验中生物样本监管的责任界限不够清晰，各方对样本监管的认知和理解存在偏差，没有明确的责任主体；伦理委员会重视临床试验项目的科学性和伦理性审查，但对样本管理的机构资质、管理体系审查力度弱，材料转移协议通常合并在主协议之中，涉及生物样本管理的相关内容未能进行单独审查；在整个临床试验过程中，缺乏专门部门对生物样本的全周期活动进行跟踪和监督；基于生物样本的研究成果的回馈、共享问题，特别是对数据、结果的反馈、共享的范围、方式和程度缺少详细指导意见；部分临床研究，特别是涉及医疗器械以及研究者发起的临床研究，常常忽视样本量的科学计算，缺乏统计学支撑；未按研究方案的要求采集血样、血样处理操作时间超窗、冰箱超温，样本试验纸质记录不及时等问题[23]。
2、现有相关法规指南对临床试验生物样本管理的规定
临床试验中生物样本的管理包括实体样本和数据资料的规范管理、伦理管理以及对捐赠者权益的保护等。现有的相关法规对样本管理的规定包含了知情采集合规性、遗传资源外泄的风险管控、加强第三方检测机构生物样本监管、捐赠者的隐私保护以及相关研究成果的分享等方面。
2.1 采集合规性
《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》规定，当以研究目的进行样本采集时，必须获得样本捐赠者知情同意，包括特定用途知情同意或泛知情同意。《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》规定，采集人类遗传资源时，必须准确、全面、真实地告知捐赠者包括但不限于采集的目的、用途、隐私保护措施、对健康的影响和随时无条件退出权利等信息。《药物临床试验质量管理规范》规定，受试者样本只能用于伦理委员会批准同意的检测方案。对于临床试验结束后剩余标本的再使用或继续存储等情况，应再次获得受试者的知情同意。目前部分临床研究针对探索性研究并没有设置单独的知情同意书，而是将其合并在临床试验主知情同意中，受试者很难充分了解。此外，由于一次性释放大量的知情内容，没有给予足够的时间让患者去思考，导致受试者被动参加了某些探索性研究，增加受试者的风险。
2.2 遗传资源外泄的风险管控
临床试验机构对申办方、CRO或第三方检测公司涉及外资情况的，要求其向科技部中国人类遗传资源管理办公室申请备案或审批；对内资企业接收外送的生物样本，一般通过签订临床试验研究协议的方式，明确生物样本的类型、数量、销毁方式、剩余样本的处理等，明确各方的职责。遗传资源外泄的风险点主要集中在：①当合作方的单位性质发生变更后，特别是拥有外资背景后，未能及时报备；②严格遵循项目的入排标准情况下，仅有少量受试者符合筛选条件，需要额外增加样本量时，未能及时备案；③未按照方案和知情同意书的样本使用、销毁生物样本，销毁记录不全等。
2.3 样本捐赠者的隐私和保密
生物样本不仅包含受试者的个人信息和病例信息，还包括样本的数据信息、基因信息等，一旦泄露会对受试者造成伤害。《药物临床试验质量管理规范》要求，与临床试验所有相关的资料都需要被完整地记录和保存，并且可以被准确地解释和报告；充分保护受试者的隐私和个人信息，不得公开使用。临床试验中常见的可能对捐赠者隐私保护存在的风险问题包括：①临床试验各合作单位未建立标准的去标识化流程，导致受试者的相关个人信息出现在病例报告表或者其他文件中；②研究者、临床监查员、机构质控员及临床研究协调员（clinical research coordinator，CRC）等未能对显示受试者身份的文件进行严格保密；③研究者/CRC未对受试者的全部资料进行专柜存放。
2.4 加强监督第三方检测机构生物样本的使用
生物样本的全流程管理仅仅是针对机构内部，无法及时而全面地获取第三方检测机构的样本使用管理情况以及无法监督第三方检测机构的样本接收和销毁情况。2016年，科技部对某临床研究合作第三方企业私自违规出境样本进行警告，销毁该项目全部的人类遗传资料，并暂停受理该企业涉及我国人类遗传资源相关申请。目前临床研究机构采用《临床试验研究协议》和签署承诺书的方式对生物样本的使用进行管理，通过与申办者签订合同规定各方权利义务，对于超出合同范围的生物样本检测行为，申办者需负相关法律责任。部分临床研究机构要求申办者在样本销毁后提供销毁记录。
2.5 鼓励研究成果的分享
在《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》以及《医疗卫生机构科研用人类生物样本管理暂行办法（征求意见稿）》中，均提出鼓励共享，推动生物样本的高效使用。建立基于生物样本开展的临床研究结果的数据共享机制至关重要，研究机构、高校、资助者和申办者应鼓励受资助的研究人员释放研究数据，分享研究成果；在不影响共享数据的科学有效性前提下，可通过设置数据的分享条件规避可能产生的不良事件，例如通过采用数据使用协议的方式去除数据标识。
3、《临床试验生物样本伦理管理指南》对生物样本管理的新补充
尽管现有的相关法规指南对临床试验中生物样本的全周期管理作出较为全面的规定，但在实际管理操作过程中仍然出现大量的不良事件，其根本原因在于样本监管责任界限划分不明确，缺乏样本全流程的监管体系。基于当前临床试验中生物样本的管理现状，参照国务院办公厅印发的《关于加强科技伦理治理的意见》通知，为进一步规范临床试验中涉及人类生物样本及相关信息的管理与伦理审查，保障样本提供者的权利和福利，促进生物医学研究发展，增进人民健康福祉，制定了《临床试验生物样本伦理管理指南》，该指南首次提出临床试验中生物样本监管过程中的共治责任和区分“生物样本管理体系”的伦理审查和“涉及生物样本的临床试验”的伦理审查，提出专门部门负责临床研究中样本全流程的监管，强调了基于生物样本及其衍生物的研究数据的共享和回馈，促进临床试验机构与样本利用及管理方之间签署样本转移协议。该指南为临床试验中生物样本的有效监管提供伦理指导，是规范生物样本管理的新思路。
3.1 共治责任
临床试验中生物样本提供者的权益需要保护。《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》主张申办者建立质量保证体系，确保整个临床试验过程中，受试者的权益和安全得到充分保障；《药物临床试验质量管理规范》重点强调研究者为实施临床试验的质量及受试者权益和安全的实验现场负责人，申办者应当把保护受试者的权益和安全以及临床试验结果的真实、可靠作为临床试验的基本考虑，伦理委员会的职责是保护受试者的权益和安全，应当特别关注弱势受试者。《临床试验生物样本伦理管理指南》中提出了“共治责任”的概念，所有涉及临床试验的参与者、机构单位都需要对生物样本提供者的权益和安全负责，其中临床试验机构单位承担主体责任，研究者有责任保护生物样本提供者的权益和安全，应获得伦理委员会的同意后进行样本采集工作，申办者、检测机构和样本保藏机构等应按照法规和伦理要求做好生物样本的采集、保藏、利用和销毁等工作。“共治责任”划分了临床试验中各方在生物样本管理中的职责，由不同部门对生物样本的交替监管变为多元共治，强化临床试验机构单位的主导，研究者、申办者、检测机构、样本保藏机构等自管、自控和生物样本全生命周期的组合监管，共同推动临床试验中生物样本的监管效率，降低样本资源外泄和不合规利用等现象发生，保障捐赠者的合法权益和临床试验的顺利进行。
3.2 伦理审查
为有效保障捐赠者的隐私与权益，凡涉及人的相关医学研究项目需进行伦理审查。在《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中，涉及人的生物医学研究项目应当符合知情同意原则、控制风险原则、免费和补偿原则、保护隐私原则、依法赔偿原则、特殊保护原则等。《临床试验生物样本伦理管理指南》首次提出不仅对涉及生物样本的临床试验项目进行伦理审查，还需要对生物样本管理体系进行伦理审查，审查的内容主要包括临床试验生物样本的管理制度、生物样本库的设施条件、相关人员的资质、知情同意、隐私与保密制度、样本转移协议、生物安全管理等相关材料。通过进一步增加样本管理体系的伦理审查，对临床试验中样本管理机构及人员进行把关，能够有效促进生物样本的合理使用，保障捐赠者的权益与安全。
3.3 强化机构对样本全流程的监管
生物样本的相关检测环节是临床试验中必不可少的一部分，样本的质量和安全直接关乎整个临床试验的进展，因此强化生物样本的监管是临床试验中的重要环节。现有的法律法规对生物样本提供者的权益保护作出了明确的规定，但是对生物样本的管理和保护等相关责任主体并未作出具体细致的说明，这就导致在临床试验过程中，对生物样本的监管和可能出现的样本相关信息的外泄等事件的责任主体规定不够明确。《临床试验生物样本伦理管理指南》规定了生物样本管理的责任主体，明确临床试验机构应建立生物样本全流程管理制度，建立生物样本的管理体系，并指定专门部门负责生物样本的管理，保护样本提供者的权益和安全；明确专人负责生物样本管理，制定样本采集、保藏、利用、对外提供、销毁等环节操作规程，伦理委员会负责对临床试验中的生物样本的伦理审查进行严格把关，应对每一项使用生物样本的试验方案进行审查；研究者需获得样本提供者的知情同意后采集生物样本。临床试验机构设定专门的样本管理部门可以促进生物样本的集中管理，有效减少开展试验的不同临床部门的样本分散采集、分散保藏、分散转运和分散管理，降低研究者团队、申办方工作人员由于对样本相关安全风险不熟知而发生的违规或者未履行管理职责现象。专门部门专人监管有利于及时发现并解决当前临床试验中生物样本管理过程中存在的问题，规避生物样本采集、保藏、转运、对外服务过程中可能发生的风险，为临床试验中生物样本的安全和质量提供了可靠保障。
3.4 成果回馈
生物样本属于不可再生资源，应充分发挥生物样本的价值，使之产生效益最大化。在临床试验过程中，在不损害研究者、申办者、样本提供者等多方利益的前提下，建立临床研究成果回馈机制，可加强临床研究的科学基础，衍生出新的研究假设或方向，获得新的科学认知，推动医疗卫生的持续健康发展。在《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》《医疗卫生机构科研用人类生物样本管理暂行办法（征求意见稿）》等法规指南中，均提出鼓励高效使用，建立一种负责任的数据共享文化和相互促进的分享机制至关重要。《临床试验生物样本伦理管理指南》进一步建议了成果回馈的形式，包括数据反馈、数据平台共享、知识产权分享，在样本共享利用中需合法合规，符合伦理要求。同时，指南还提出在共享的基础上，建立结果反馈机制，包括样本提供者或亲属从临床试验中的直接获益，如具有重要意义的研究结果的告知，也包括利用生物样本产生商业转化后的社会回馈。上述机制有利于在保护样本利益相关方的前提下，最大限度地挖掘样本潜在价值，促进临床试验结果效益最大化，更好地为患者服务。
3.5 签署样本转移协议
《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》中人体生物材料的转移必须复合材料转移协议的规定，确保生物样本能够以被检索的方式登记在案，并且规定使用期限和范围，以及在使用期限结束时需要做什么。《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》中规定，生物样本的转移应符合相关SOP的要求，保证样本的活性和质量不受影响；要实时记录样本的交接、转移和保存等过程，建立样本管理档案。无论是《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》，还是《Ⅰ期临床试验管理指导原则》均没有对样本转移协议的签订双方作出明确规定，仅对样本转移过程中的注意事项作出了具体说明。《临床试验生物样本伦理管理指南》强调了协议的重要性，建议临床试验机构与样本利用和管理方签署单独的样本转移合作协议，约定除与生物样本相关的管理要求外，还应包括各方的权利、义务以及研究成果的分配与结果返还等问题。指南增强了对临床试验中生物样本转移的监管，减少了后期可能产生的利益冲突。
4、临床试验生物样本管理的思考与建议
生物样本是临床试验的重要组成部分，强化生物样本的管理，提高生物样本的使用效率，保障样本捐赠者的合法权益、充分发挥样本的临床研究价值，是开展高质量的临床试验的重要前提。临床试验各相关机构单位，在开展相关临床试验过程中，不仅需要充分保障样本捐赠者的合法权益，在遵循相关政策法规的基础上开展系列研究过程中还需充分认识到各自对样本的保护和监督的职责、优化样本监管的流程、提高样本资源共享的意识；此外，在不损坏各方利益的前提下积极探索试验结果数据的共享形式，充分发挥生物样本的自身价值，促进研究结果的临床转化是我们这些局内人需要重点思考解决的问题。
致谢: 感谢江苏省科技资源统筹服务中心为本文提供的政策法规等研究资料的支持。
参考文献：详见 《中国医学伦理学》2023年
