生物菌群与妇女疾病
念珠菌性阴道炎是一种常见的真菌性外阴阴道炎症性疾病，通常由白色念珠菌引起，在全球约75%的女性中发病。更严重的是，这些妇女中有5%至8%会产生复发的情况。在病理学上，阴道微生物群在维持阴道微环境和健康方面发挥着关键作用。这其中，乳杆菌是占优势的有益细菌，它能够保持阴道微生物群的平衡，并通过产生乳酸和抗菌物质、形成生物屏障和保护阴道上皮细胞来保护阴道免受外来微生物的侵害。
乳杆菌（来源：网络）
目前有四种应用最广泛的抗真菌药物可用于治疗念珠菌性阴道炎，包括氯三唑、氟康唑、咪康唑和制霉菌素。然而，它们中的一些只会阻止真菌的生长，但不会杀死它们。此外，它们的长期使用会对阴道的正常细胞和组织造成一定的损伤，会进一步加剧局部阴道微生物群失衡、酸碱平衡紊乱、重复感染和复发，从而大大增加临床治疗的难度。因此，迫切需要探索能够调节阴道微环境的念珠菌性阴道炎疗法。
新型阴道炎治疗策略
近期，南京大学魏辉教授等人通过将类过氧化物酶rGO@FeS2纳米酶[还原氧化石墨烯（rGO）]与可产生乳酸和H2O2乳酸杆菌相结合，开发了一种响应性透明质酸（HA）水凝胶rGO@FeS2/Lactobacillus@HA（FeLab）。FeLab同时具有抗白色念珠菌功能和阴道微生物群调节活性。在患有念珠菌性阴道炎的小鼠中，FeLab具有明显的抗菌作用，但对阴道黏膜细胞几乎没有损伤，因此有利于阴道黏膜修复。此外，厚壁菌门（尤其是乳酸杆菌）比例的增加和变形杆菌的减少重塑了健康的阴道微生物群，有利于减少炎症的复发。这些结果为纳米酶和益生菌的联合治疗提供了可观的转化前景。相关工作以“A probiotic nanozyme hydrogel regulates vaginal microenvironment for Candida vaginitis therapy”为题发表在Science Advances。
【文章要点】
虽然乳酸杆菌制剂在治疗和预防细菌性阴道炎方面具有巨大潜力，但对念珠菌性阴道炎的治疗效果并不令人满意。一种可能的解释是，白色念珠菌是一种具有菌丝体和孢子的真核细胞，它们更具耐受性；虽然乳酸杆菌会产生一些抗菌物质，如H2O2、乳酸和细菌素，但这些物质过于温和，无法杀死白色念珠菌。因此，作者认为，将温和的H2O2转化为毒性更强的羟基自由基（•OH）将是一种很有前途的治疗策略。
图1 纳米酶表征
先前的研究表明，具有Fe2+的Fe-N-rGO表现出优异的类过氧化物酶（POD）活性，因为它对OH具有最佳吸附能。因此，在本工作中，作者经过初步筛选研究，选择了具有类POD活性的marcasite FeS2纳米颗粒。与其他几种含铁纳米酶[即Pt3Fe、Fe3O4和黄铁矿FeS2纳米酶]相比，rGO@FeS2可产生最多量的•OH。rGO可用于稳定marcasite FeS2纳米颗粒，否则，marcasite FeS2纳米颗粒将很容易聚集，从而阻碍其生物医学应用（图1）。
由于念珠菌和细菌分泌的HAase可以降解HA，作者因此使用HA水凝胶对rGO@FeS2和乳杆菌进行封装以形成FeLab制剂。此外，通过对白色念珠菌感染的微环境的可控触发反应，水凝胶制剂可以在原位实现ROS浓度的提高，并将对阴道粘膜细胞的损伤降至最低（图2）。
图2 FeLab的体内治疗
当应用于阴道时，白色念珠菌和细菌分泌的透明质酸酶（HAase）可以降解HA，从而局部释放乳酸杆菌和rGO@FeS2纳米酶。一方面，乳酸杆菌发酵并产生乳酸，使阴道微环境正常化，并将阴道pH降至4-4.5。另一方面，rGO@FeS2纳米酶可以催化乳酸杆菌产生的H2O2形成大量的•OH，从而杀死白色念珠菌。该系统不仅抑制了临床分离株，而且在体内对白色念珠菌诱导的阴道炎表现出令人满意的治疗效果。此外，与临床药物相比，该系统对阴道更友好，可以减少复发（图3）。
图3 FeLab的阴道炎治疗机制
【结论与展望】
总之，该项研究开发了一种具有类POD和阴道微环境调节活性的响应性水凝胶FeLab，以杀死白色念珠菌并调节阴道微生物群平衡，用于念珠菌阴道炎的治疗并复发减少。针对白色念珠菌诱导的阴道炎，作者设计了rGO@FeS2纳米酶，这种结构确保了marcasite FeS2纳米颗粒在rGO载体上的均匀分散，并且包封的乳酸杆菌可以产生H2O2并降低pH，促进类POD活性的增强以杀死白色念珠菌。自级联催化几乎不影响乳杆菌，从而有效改善阴道微生物群，重塑更健康的阴道微环境。这项工作不仅证明了纳米酶-益生菌组合相对于小分子抗真菌药物在念珠菌阴道炎治疗和减少复发方面的优势，还表明了纳米酶的转化前景。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg0949
