水活度与水分含量都可以衡量物料中的水分。虽然经常混淆这些术语，但二者是两个不同的概念，了解二者的差异对开发可靠的制剂可能非常重要。本文对这两个进行了参数评估，并讨论了它们与固体制剂稳定性的相关性。

水是口服固体制剂的物理和化学稳定性的关键因素，是微生物生长所必需的，并且会影响制剂的粘结性、成型和结构。水在稳定性中研究中促进降解反应。在产品货架期到期之前，通过水解作用降低了API的疗效和安全性。

传统意义上对产品或成分中水分的讨论都集中在水分含量上，水分含量是产品中水分的定量度量。但在食品科学中，通常认为定性参数水活度是临界水分参数。现在制药行业也认识到测定水活度的重要性，这在《美国药典》第<1112>节“水活度测定在非无菌药品中的应用”和提议的第<922>节“水活度”中得到了证明。例如对水活度进行了测定，以减少控制产品或包装标准所需要的微生物检测程度，并确保产品在整个货架期内的稳定性。

水活度（Aw）是物料中水的能量状态的量度。它定义为在参考条件下水的逸度（fw）与纯净液态水的逸度（fw0）之比。逸度是物质的逸出趋势，可以用蒸汽表示，只要蒸汽表现为理想气体即可。因此，通常将水活度定义为在相同温度（T）和压力下物料中水的蒸气压（p）相对于纯水的蒸气压（p0）之比。

对纯水的蒸气压（p0）理解如下：当将纯净水放在密闭的容器中时，一些水分子将从液态水逸出到容器的顶部空间，如图1所示。气相中的水分子与液态水处于平衡状态。不断有蒸汽水分子返回液态，而液态水分子逸出到气相。气相中的水分子处于恒定的随机运动中，并在容器侧面和顶部施加压力。顶部空间中水分子的浓度越高，水分子移动的速度越快，蒸气压越高。

用相同的方法定义物料中的水蒸气压（p）。将固体物料放在密闭容器中时，水分子会从物料中逸出到顶部空间，从而导致蒸气压升高，如图1的顶部所示。由于水与物料的结合，固体物料中的蒸气压将始终小于纯水的蒸气压。水与物料的缔合度越小，水活度越高，最高定义为1.0。

当一种物料仅含与该物料紧密结合的水分子以致水无法逃逸到气相中时（如结晶水），该物料的水活度为0.0。0.0和1.0之间的水活度反映了物料中“游离”水的逸度差异。水活度取决于物料中水的总量以及其结构与水结合的能力（通常称为吸湿性）。物料的吸湿性取决于其化学组成、物理化学状态和物理结构。毛细作用力、溶质、表面和依数效应都会影响吸湿性。

水活度和产品质量

要了解水活度和水分含量对产品稳定性影响的区别，应该理解并非所有的水分都可用于微生物生长或酶和化学反应。像结晶水一样，完全结合的水无法用于微生物生长或反应。可用水仅是结合到物料上的水。水活度是样品中游离水能量状态的定性量度，因此决定了微生物生长或酶和化学反应中所需的水量。

图2显示了不同类型反应的相对反应速率随水活度的变化情况。每种类型的反应（或生物生长）都有最佳的水活度范围，在该范围内以最高的反应速率进行。如非酶促褐变反应的最佳水活度为0.75，降解反应的反应速率与水活度呈指数关系。微生物具有临界水活度，低于该值它们将无法生长。在水活度低于0.6时，所有微生物都不能生长。

水活度和水分迁移

两种分散物料或一种物料与环境之间水活度或逸度的差异是水分迁移的驱动力。即使水活度较低的物料含水量较高，水也始终会从高水活度迁移到底水活度直至达到平衡。

当样品的水活度与所存储的环境相对湿度（RH）不同时，也会发生水迁移。如果样品水活度为0.5，并保存在相对湿度为80%的环境中，样品将吸收水分直至达到平衡且水活度为0.8。如果将水活度为0.8的样品保存在相对湿度为50%的受控环境中，它将排出水分直至达到平衡且水活度为0.5。因此样品的实际水活度值可以包含有关样品最近一段时间的有用信息，例如包装的保护性、包装的打开或关闭和储存条件。

水活度达到平衡的速度取决于物料之间的水活度差异、水分子在物料中的扩散能力、水分迁移的可用表面积、需要迁移的水分量以及包装的水分阻隔性能。表1显示了在40℃/75%相对湿度下存放6个月后，不同包装类型内的水活度。如聚氯乙烯的水活度为0.75，聚氯三氟乙烯中的水活度为0.2之间的差异所表明的那样，内部包装的水活度高度依赖于包装材料的湿气透过率（MVTR）。包装的MVTR可用于预测产品的吸水速度，并设置保质期和储存条件。

水分含量

干燥失重（LOD）和卡尔-费休（KF）方法是测定水分含量的两种常用方法。LOD是一种重量分析法，涉及加热已知重量的物料，直到所有自由水蒸发。例如：对于乳糖，该方法包括在80℃下加热2小时。通过在干燥前后对样品进行称重，可以确定样品中的游离水含量。

KF方法使用滴定法测定样品中的水分总量，该方法基于基本反应，该基本反应涉及在水存在条件下通过二氧化硫还原碘。用含碘的KF溶液滴定样品。当系统中存在水时，所有添加的碘会被消耗掉。当没有水分残留时，浸入溶液中的两个铂电极会检测到过量的游离碘。可以从出现过量碘之前添加的KF溶液的量中计算出样品中的水量。

对于乳糖等辅料，可以使用LOD和KF值来计算物料中的结晶水。通过KF测定水含量与通过LOD测定的游离水含量之差即样品中的结晶水含量，如图3所示。

将水含量与水活度联系起来

通过吸附等温线将水活度和自由水含量联系起来，通过动态蒸汽吸附（DVS）来测定。在DVS实验中，通过暴露于可控的水蒸气压和温度的大气中，使物料具有不同的水活度值。不断监控样品的重量，而重量变化是由于水分被吸收到物料中或从物料中排出引起的。

DVS实验通常将通过在0%RH条件下干燥样品至水活度为0.0。之后将样品暴露于一系列相对湿度值下，同时监测质量变化。样品质量达到平衡后，相对湿度才会变为下一个值。这样，可以将系统中游离水的平衡质量绘制成相对湿度的函数。在等温线图中，RH等于水活度乘以100%，因为这些点是系统处于平衡状态时定义的。

吸附等温线对于每种物料都是唯一的，并且是物料固有的特性。如果有吸附等温线，则定义自由水含量与水活度之间的关系，两个参数可以通过插入值从另一个参数导出。观察吸附等温线，可以通过测量游离水含量（y轴，通过LOD）或水活度（x轴）来评估样品的实际水分状态，如图4所示。但是，必须注意吸附等温线，因为某些物料可能会因干燥或暴露在高湿度下而发生结构发生变化，从而导致吸附等温线发生变化。

水分吸附等温线的可逆性

物料的吸附行为取决于其化学组成、物理化学状态和物理结构，并受许多因素的影响，包括毛细作用力、表面积和依数效应。

一些物料具有不同的吸附和解吸附曲线，这称为滞后现象。经常会出现滞后现象，解吸附比吸附会导致更高的平衡水分含量。滞后现象可能是吸附或解吸附过程中不同相互作用和作用力的结果，例如毛细管冷凝。例如纤维素材料通常会出现滞后现象，这可能与收缩和溶胀的机理有关。纤维素在吸附时会溶胀形成水-纤维素键，但在相同的化学势下，这些键在解吸附时不会断裂。

当由于暴露于相对湿度条件下而发生结构改变时，吸附行为的发生另一变化。在这种情况下，物料的结构在动态蒸汽吸附测定过程中发生变化。例如当暴露于RH大于50%(在25℃）条件下时，无定型乳糖会结晶为一水乳糖。这种结构变化会降低物料的吸湿性，从而在测定过程中改变吸附等温线。初始物料（部分无定型乳糖）和结晶性物质将具有不同的吸附行为以及物料特性。因此，测定DVS吸附等温线对于揭示产品在暴露于高RH下是否发生变化非常有用。如果原始结构对功能而言很重要，则可以确定临界湿度值。

混合物的水活度预测

水活度将始终试图在系统内达到平衡。对于系统所有组成成分，包括周围大气、水都会从高Aw的区域迁移到低Aw的区域。但是，仅靠水的活动无法预测水的迁移量。它还取决于每个成分在其结构中结合水的能力。

了解混合物中的水分迁移需要了解各组分在目标温度下的吸附等温线。吸附等温线对于每种物料和产品都是唯一的，它们提供了预测系统中水分最终迁移量所需的所有信息。图5提供了一些常用辅料的吸附等温线的例子。

您可以根据以下两个事实，使用吸附等温线确定样品的最终水分状态：

1.水分将从高水活度迁移至低水活度，直至到达平衡；

2.整个系统的质量平衡为零。这意味着密闭系统（可能包括空气）中的自由水分总量不会随水分迁移而变化。

了解所有组分在不同水活度下的游离水量对于预测水分迁移至关重要。为了简化，以下描述和示例是用可逆吸附等温线，但是对于不可逆吸附等温线可以进行类似的计算。

对于两种组分的混合物，混合物的吸附等温线是各个组分的吸附等温线的线性组合。可以通过以下方式计算混合物在特定水活度（MAw）下的自由水含量：已知N种不同组分i（xi）的比例以及该水活度值（Mi，Aw）时的含水量：

游离水的总量决定了样品的最终水分状态。制备N组分的混合物后，可以通过以下方式计算混合物的最终含水量（Mf）：组分i（xi）的比例和组分i（Mi）的初始水分：

然后可以从混合物的吸附等温线中推断出预期的最终水活度。

预测混合物的水活度的示例

以下示例演示了如何计算两种组分的混合物的水分迁移。这些组分包括具有低吸湿性的粗级一水乳糖（Pharmatose80目）和API，它们以80:20（%w/w）的比例混合。API的初始水活度为0.1，乳糖的初始水活度为0.3。乳糖的吸附等温线是使用ProUmidSPS-1μ先进系统在25℃下运行，称重周期为20分钟，平衡条件为每80分钟0.003%w/w，边界条件为8-12小时。API的等温线是假设的。如图6所示，使用等式（2）将组分等温线合并为建议的80:20共混物的吸附等温线。

从吸附等温线可以看出，API在水活度为0.1时的含水量为0.060%，乳糖在水活度为0.3时的含水量为0.005%。因此混合物的总水分含量为：

该0.016%的水分含量值可用于在共混物的等温吸附线中查找相应的水活度。假设水分含量的变化在0.1至0.2的Aw范围内呈线性，样品达到平衡时的最终水状态约为11%RH或0.11Aw。注意：游离水分含量通常与水活度不线性相关。通过增加等温线的测定点数量，可以获得更准确的结果。

为了评估辅料吸湿性对混合物最终水分对含量的影响，第二个示例的双组分混合物包含相同的API，但辅料是吸湿性更高的微晶纤维素（MCC，Pharmacel101）。MCC与API以80:20的比例（%w/w）混合。API的初始水活度为0.1，MCC的初始水活度为0.3。MCC的吸附等温线是使用ProUmidSPS-1μ先进系统测量，该系统具有与乳糖相同的参数，并且API的等温线也是假设的。使用方程式（2）将组分等温线合并为80:20混合物的吸附等温线，如图7所示。

从吸附等温线可以看出，API的水活度为0.1时含水量为0.060%，MCC在水活度为0.3时含水量为2.855%。因此混合物的总水分含量为：

该2.296%的水分含量值可用于在混合物的吸附等温线中查找相应的水活度值。假设水分含量的变化在0.20-0.30Aw的范围内呈线性，样品平衡时的最终水活度为0.297Aw。同样，自由水含量通常与水活度不成线性关系，您可以通过等温线的测量点来获得更准确的结果。

如这些示例所示，仅成分的水活度不足以预测所得样品的水活度，因此不能预测混合物的稳定性。为了预测稳定性，充分了解水分的行为、控制环境条件和包装是关键。

结论

水分是许多物料的物理、化学和稳定性的关键因素，并且存在不同的水分参数。对于药物辅料，从监管角度出发，KF的总水分含量和LOD的自由水含量是主要的水分参数。

水活度描述了样品中的水能量状态，可用于提供有关样品最近的历史信息并预测相对反应速率。它可以用来预测混合物中水分迁移的方向，尽管水分迁移量也取决于吸湿性。了解实际的水分状态和吸附等温线可以让您描述混合物的全部水分状态并做出更可靠的预测。