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原料药晶型研究需考虑的若干问题

嘉峪检测网        2021-06-10 12:44

原料药晶型研究需考虑的若干问题

通常情况下,原料药的关键质量属性包括:纯度(含量,杂质,残留溶剂等),固体形态(多晶型,水/溶剂合物,盐型,共晶,无定形等),颗粒属性(粒径分布,密度、吸湿性、形态、颜色、结块/粘连、比表面积等),稳定性(化学/物理)等,其中原料药的晶型可能会影响到药品的生物利用度,有效性,安全性等。

原料药晶型研究需考虑的若干问题

原料药的结晶及制剂处方前/早期研究,对药物开发和生产的成功起着至关重要的作用。原料药-制剂协同开发过程如上图所示,在原料药合成过程中,将涉及固体形态的研究和结晶工艺的开发,为保证产品的安全性和有效性,应满足预先设定的产品的关键质量属性,除了关注质量之外,还要满足工艺放大生产的可行性和稳定性。

原料药晶型研究需考虑的若干问题

只有很好的理解工艺,才能有效的进行工艺设计和控制,制备出符合预定的关键质量属性的产品。在原料药结晶工艺开发过程中常会遇到“析油”的问题,即原料药很难结晶析出,解决这些问题,首先需要收集各种溶剂体系在实际工艺参数范围内的边界值,然后确定每种晶型产生的工艺参数范围,同时也可以解决粒径分布的控制和收率最大化。对化合物/多晶型/溶剂体系的基本认识,可以加快工艺开发,实现稳定的工艺控制,提高原料药供应的效率。

原料药晶型研究需考虑的若干问题

药物开发过程可能遇到由于原料药或中间分子的多晶型而引起的各种问题,这些问题会影响候选药物的整个开发、制造和商业化的许多方面,甚至影响药物上市后的生命周期和未来。

例如利托那韦的召回事件,利托那韦口服溶液和软胶囊于1996年经FDA批准上市,其后发现储存过程中药物发生了晶型转变,由最初的晶型I转变为另一种分子构象的、溶解度更低、热力学更稳定的晶型II。导致该药从市场撤出。原研药企业Abbott为此不得不重新开发工艺以及制剂,直接经济损失至少在2.5亿美金以上。

原料药晶型研究需考虑的若干问题

药物结晶工艺开发过程中的“痛点”:

 

1)原料药的溶解性不同,制剂处方失败,产品召回。

2)竞争对手抓住机会,丢失市场份额。

3)改变目标晶型,增加了处方开发工作量,开发计划延迟。

4)不同杂质抑制效果,产品纯度下降。

5)形成不需要的溶剂合物,残留溶剂超标。

6)非所需的原料药属性,增加了后处理的挑战。

7)非所需的成盐比例,产品稳定性降低。

8)形成相似溶解度的多晶型,收紧工艺参数控制。

9)不同的颗粒属性,改变过滤/干燥条件,不符合关键质量属性控制要求。

原料药晶型研究需考虑的若干问题

在制剂开发的前期和早期的各个阶段,如毒理学和药代动力学(Tox/PK)和首次人体试验(FIH),可能会出现一些潜在的问题,结晶工艺的开发不仅在于改善原料药的性质,还在于同步支持不同阶段的制剂设计和药物开发的进度。

原料药晶型研究需考虑的若干问题

原料药的晶型和形态与制剂产品的开发过程紧密结合,特别是在固体制剂的开发过程中,活性成分与辅料通常采用湿法或干法制粒混合,将两种或两种以上的材料结合起来,形成具有改进的物理或化学性能的复合材料,解决固体制剂生产常见的一些问题,如流动性、稳定性、可压性、释放强度、生物利用度、食物效应、含量均匀性、口感等。

 

综上,原料药及其中间体结晶工艺的开发,贯穿药物开发的各个阶段,对加快药物的上市起到至关重要的作用。

 

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来源:Internet