在将化合物或者生物制剂开发为药物的临床前测试过程中，所涉及的化合物必须经过测试阶段。首先，需要确定能够治疗疾病的潜在目标。然后，筛选出多种化合物或制剂，任何具有显示出作为治疗这种疾病潜力的药物的化合物都需要在临床测试之前进行毒性测试，以减少伤害的可能性。

临床前测试的基础是什么？

根据美国食品和药物管理局（FDA）的规定，在批准使用新药之前，需要进行一系列测试。在第一阶段，基础研究确定了治疗某种疾病的假想靶标，然后筛选小分子或生物化合物以发现任何具有治疗疾病潜力的物质。

然后，接着进行临床前研究阶段，在该阶段之前，如上所述，确定了化合物的潜在毒性。还研究了诸如剂量，给药方法和给药频率等因素，以支持下一阶段的临床阶段试验，也称为临床研究。在这里，对该化合物进行了人体测试，看它是否可用于治疗引发搜寻的疾病。

确定潜在目标

化合物不能用作药物的主要原因是该化合物不能用作药物或有毒性。因此，确定药物靶点是临床前测试中最重要的部分之一。技术的最新进展增加了可以使用的潜在目标或者靶点的数量。现在可以使用生物信息学工具来“挖掘”可用数据以搜索这些潜在目标。这些可能来自已发表的研究或专利、基因表达和蛋白质组学数据集，有关转基因表型的数据以及化合物分析数据。

目标包括广泛的生物分子，例如蛋白质，RNA和DNA。将生物分子视为靶标的一项关键要求是其是否“可被人体吸收”。这意味着要测试的化合物需要能够接近目标，然后诱导出可测量的响应。

某些类别的目标化合物更适合于不同类别的化合物。例如，G蛋白偶联受体是小分子的良好潜在靶标，而抗体更适合阻断蛋白与蛋白之间的相互作用。

如何发现“靶标”？

一旦确定了治疗目标，则临床前测试的下一阶段将是确定“命中的药物”。这些化合物的作用可能可以治疗所述疾病。在此，需要使用不同种类的测定。

在高通量筛选中，将大量化合物与目标化合物进行测试，以查看是否有任何化合物显示出进入下一阶段的潜力。这些依赖于能够测试大量化合物但不对这些化合物如何可能与靶标相互作用做出任何假设的自动化系统。相比之下，集中筛选只能检测较少数量的化合物，但更可能与靶标发生作用的化合物。在临床前测试的此阶段中使用的其他筛选方法包括：片段筛选（其中确定化合物-靶标相互作用的蛋白质结构）和生理学筛选（其中仅使用组织而不是靶标或细胞）。

一旦确定命中会发生什么？

一旦确定了靶点，则将对其进行进一步研究，以使化合物更具选择性和有效性。临床前测试的这一阶段研究了化合物与靶标之间的构效关系，然后研究了化合物是否与不同物种的靶标相互作用。

这表明化合物是否可以在所述疾病的动物模型中进行测试，这是临床前测试期间毒性测试的重要组成部分。然后将化合物精制，以保持有益的性质，同时减少或消除不利的方面。

临床前测试还需要考虑哪些其他因素？

临床前测试期间应考虑的其他因素是疾病的性质以及患此病的患者的人口统计学特征。

例如，神经退行性疾病（例如阿尔茨海默氏病）是进行性疾病，因此需要长期治疗。这意味着在临床前测试中，至关重要的是要以能够模仿长期治疗的方式对化合物进行测试。这突显了长期接触后可能会引起毒性的任何化合物。

由于神经退行性疾病对老年人的影响更大，因此可以在临床前测试的后期进行调查潜在的生殖毒性。但是，由于这些患者也可能正在服用其他药物，因此在临床前测试中尽早测试化合物与已批准药物之间的相互作用可能是谨慎的做法。

给药途径和频率是患者人口统计学中也需要考虑的因素。例如，在神经退行性疾病中，患者将从更易于管理的治疗中受益，例如每天一次或更短时间服用的小片剂或液体。专注于可以通过这种方式给药的化合物可能成为临床前测试的重点。

文章来源：

1、fda.gov The Drug Development Process www.fda.gov/.../drug-development-process

2、Hughes, J. P., et al. (2011) Principles of early drug discovery. British Journal of Pharmacology doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x

3、Steinmetz, K. L. and Spack, E. G. (2009) The basics of preclinical drug development for neurodegenerative disease indications. BMC Neurology https://doi.org/10.1186/1471-2377-9-S1-S2