本文结合国际上主要国家或地区关于传统草药的管理办法，对我国将实施的中药经典名方复方制剂简化注册中的安全性管理和质量要求进行简要阐述，为读者客观认识中药经典名方制剂的安全性提供参考。

国际上对传统草药注册的管理

世界卫生组织（WHO）《世卫组织2014-2023年传统医学战略》中指出，世界上几乎每个国家都可找到传统和补充医学，而且对它的服务需求正在不断增长。质量可靠、安全有效的传统医学有助于实现确保人人获得卫生保健的目标。在卫生保健和疾病预防与治疗方面，尤其针对慢性病，传统医学有很长的历史。草药是传统医学的重要实施凭借，由于其安全性和有效性在应用历史中已经得到一定程度的证实，因此，很多国家和地区都根据各自的情况，对传统草药的注册申请给予了一定的简化要求或放宽标准。

日本汉方医学是中医学由中国传入日本后经过不断实践和发展形成的日本传统医学。汉方制剂主要分为“医用汉方制剂”和“一般用汉方制剂”。其中，医用汉方制剂须由医生开处方，在医院的药局或调剂药局买药；一般用汉方制剂由民众在各类药局自行购买使用。绝大多数医用汉方制剂亦可作为一般用汉方制剂流通。汉方药的审批主要基于《一般用汉方制剂承认基准》，市售所有汉方制剂的处方基本来源于此。《一般用汉方制剂承认基准》最初由日本厚生劳动省组织行业专家确定备选处方，经过日本中央药事委员会讨论、征求意见后于1975 年颁布，经过2012 年的最近一次增补后，目前共收录处方294 个。这些处方绝大多数出自《伤寒论》《金匮要略》《和剂局方》《万病回春》《外台秘要方》《千金方》等中医经典名著，同时也收录了少量日本当地的临床经验方。

《一般用汉方制剂承认基准》是日本汉方药研究及生产的基础，在只以水为提取溶剂的前提下，任何企业可在基准规定药材配伍量的范围内自主确定药材配伍量、选择剂型、制定工艺及质量标准，并免除药理和临床研究而直接申请生产。对于未收录进《一般用汉方制剂承认基准》内的、于1968-2015 年批准生产的汉方制剂，其他企业申请生产时只需要进行工艺和质量标准研究，在不增添水以外的提取溶剂时，也无须提供药理和临床研究资料。

2004 年，欧盟议会和理事会根据传统草药的特点和在欧盟国家的使用情况，颁布了主要针对传统草药注册管理的第2004/24/EC 号法令。该法令是对欧盟人用药品第2001/83/EC 号法令的修订和补充，主要提出了对满足要求的传统草药实施简化注册的管理规定和技术要求。法令中规定对于不必医生诊断、处方、监督，并按一定的规格和剂量使用的口服、外用或吸入传统草药制剂，满足申请注册前已有至少30 年的药用历史，其中包括在欧共体内已有至少15 年的使用历史的，可证明产品传统使用的数据充分、特定条件下应用产品安全可靠、药理作用或疗效比较明确等条件时，欧共体内部的注册登记企业在申请该传统草药注册时可减免进行临床和临床前实验。此外，欧洲医药管理局（European Medicines Agency，EMA）2010 年发布的《植物药品行动计划2010-2011》（Action Plan for Herbal Medicines 2010-2011）中提出建议将简化注册扩展至其他传统产品，包括一些动物来源的药品。

美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2004 年发布了《植物药产品工业指南》（Guidance for Industry Botanical Drug Products），指出：对在美国有较长使用时间的一些植物药产品（包括源自植物、藻类、大型真菌类以及这些组合的产品），在其安全性和有效性得到认可的条件下，可以在非处方药（over-the-counter，OTC）专论体系下或新药申报（new drug applications，NDAs）体系下申报。2016 年，FDA 药品审评和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 发布了《植物药研发工业指南》（Botanical Drug Development Guidance for Industry），旨在对植物药的注册技术要求进行修改和细化。

在该版指南中，植物药的定义中增加了“含有动物或动物部位和/ 或矿物的产品，如果它们在传统植物产品中是微量成分（如中医药学、印度传统医学），则不在排除之列”的规定。根据指南要求，植物药在OTC 专论体系下和NDA 申报体系下的上市申请均需要提供临床研究数据。其中，申报前植物药的人用史（包括作为食物或食品补充剂的历史）所提供的安全性信息应给予考虑。FDA 针对植物药的特点，将申请初期临床试验（I 期和II 期临床试验）的技术要求适当降低，即对于大多数植物药在该阶段不要求必须保证其特征（化学、制造、控制）；同时，对于之前在美国以食品补充剂身份合法上市的植物产品，在没有任何已知安全性问题，且剂量与当前使用剂量大致相同时，可以在申请初期临床试验时不提供更多的临床前药理、毒理研究材料。

中药经典名方简化注册审批的安全性考量

中药经典名方来源于古代医籍记载，具有很长时间的临床应用基础，安全性和有效性已基本得到了实践的证实，对其实施简化注册管理方法是合理的。为了避免经典名方简化注册审批带来的安全性问题，原国家食品药品监督管理总局在制定规定时对药方选择、制备方法、给药途径、用药剂量、功能主治表述、适用人群、生产企业资质等多方面进行了限定。另外，每个经典名方制剂均需开展遵循GLP 规范的非临床安全性研究，系统、客观、全面地评价中药的安全性，以保证临床用药安全。

适用于简化审批的经典名方具有严格的选定标准，只有被列入《古代经典名方目录》的中药复方制剂可以实行。根据2017 年3 月国家中医药管理局发布的“古代经典名方目录制定的遴选范围和遴选原则”征求意见的通知，入选目录的药方应满足“目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色及优势；古代中有较多记载及医案证据，现代文献中有较多临床及实验研究报道；得到中医临床进一步凝练、权威专家广泛认可；各类中医药教材中广为收录等”要求。因此，《古代经典名方目录》是经过国家药品监督管理局和国家中医药管理局组织专家组，对清代及清代以前有代表性的经典古医籍（1911 年前出版）进行深入的文献研究和广泛的现代临床应用调研后严格遴选的。入选的经典名方均出自古代经典医籍或有代表性的古医籍，为各代医家长期使用并沿用至今，且在现代临床仍然广泛应用，有较多现代临床研究报道，并在前期问卷调查中得到临床专家的普遍认可。

同时，根据《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告》，处方中不能含有配伍禁忌或药品标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有毒性的药味；所有药味及所涉及的药材均有国家药品标准；制备方法与古医籍记载基本一致；除汤剂可制成颗粒剂外，剂型应当与古代医籍记载一致；给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；功能主治应当采用中医术语表述，与古代医籍记载基本一致；适用范围不包括传染病，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。所有组方中药的制备方法需与典籍记载基本一致，避免出现由于药材炮制、处理不当而导致的安全性问题；而用药剂量和给药途径与古代医籍记载一致，则可防止出现剂量和暴露量过高或组方药味配伍不当所造成的安全风险；同时，存在较高安全性争议的中药注射剂、吸入剂等相对较新的非古籍记载剂型不会入选目录。

《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告》中指出：申请注册的经典名方功能主治应当采用中医术语表述，与古代医籍记载一致。药材品种误用、炮制不当、不合理长期服药、配伍不当、药证不符等是造成近年来中药群体不良反应的重要原因。例如，20 世纪90 年代发生的比利时妇女在服用减肥药后出现严重肾脏毒性，其原因主要是由于防己科“防己”被错误地用成了马兜铃科“广防己”；而毛茛科“川木通”被错误地用成了未经合理炮制的马兜铃科“关木通”，是造成国内龙胆泻肝丸肾毒性事件的主要原因；近年来发生的何首乌肝毒性事件被认为主要是由于炮制工艺不规范、用药剂量过大、用药周期过长及不合理配伍引起的；20 世纪90 年代日本发生的小柴胡汤引起间质性肺炎、肝硬化及肝癌患者应用后病情加重的事件则与不按照传统辨证施治而单纯套用西医用药有关。

因此，严格遵照古代医籍记载进行经典名方复方制剂的制备和使用，是保证其安全性的重要基础。目前已公布的第一批古代经典名方目录含来源于汉代至清代的37 本古代医籍的100 个代表方，包括汤剂、煮散、散剂和膏剂4 种经典的中药剂型，其中对所选复方的来源、处方、制法及用法皆有按古籍记载的详细介绍，最大限度地减少了由于处理和使用不当导致不良反应发生的可能性。

根据《药品注册管理办法》和《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告》，申请注册的经典名方制剂需开展遵循GLP 规范的非临床安全性研究，安全性评价的内容和技术要求除不包含非临床药代动力学试验资料和文献资料及复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料和文献资料外，其他与化学药品一样。在已有充分临床实践经验的基础上，通过非临床安全性研究，系统、客观地评价经典名方复方制剂的安全性，进一步保证临床用药安全。

中药经典名方制剂的质量控制

中药经典名方制剂简化注册的药学研究中对制剂的研制有严格要求，包括“经典名方物质基准”研制与制剂研制两个阶段。首先，要按照《古代经典名方目录》公布的处方和制法研制“经典名方物质基准”；其次，根据“经典名方物质基准”开展经典名方制剂的研究，保证二者关键质量属性一致。

“经典名方物质基准”是衡量是否与古代医籍中记载的经典名方在临床使用时的药用物质一致的标准参照，是在传统中药的大生产过程中，为保证临床疗效不降低、毒性不增加而设计的一个中间过渡对照物。其不以某些成分高低论质量，强调传统的才是最佳的选择。“经典名方物质基准”对药材来源、饮片炮制、配伍比例、制剂生产及使用等方面进行了限定，要求除成型工艺外的制备工艺与古代医籍记载基本一致。建立从药材源头到饮片、中间体、制剂全链条的质量控制措施，确保药材- 饮片-“经典名方物质基准”所对应实物-制剂的相关性以及与临床疗效的相关性。

经典名方简化注册管理规定中“经典名方物质基准”的制备研究与《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（征求意见稿）》中“标准汤剂”的研究相类似，都是探讨基于整体质量控制的中药物质基准制备方法。在药材选择上，建议原料来源于药材的道地产区或主产区，质量符合《中国药典》、部颁标准和地方标准，并制定标准化的出膏率、指纹图谱或特征图谱、有效成分含量及有毒有害物质的限量范围，规定药材混批调配的投料方法，保证批次之间的均一。在制备工艺上保证原料前处理、炮制、煎煮等步骤符合国家的相关标准，操作与古代医籍记载基本一致，并实施规范化管理；同时，在固液分离、浓缩等步骤摸索以保证关键质量属性不受影响为前提的现代设备批量生产条件；在可实现的情况下开展生物活性检测的探索，以尽可能全面反映“经典名方物质基准”的整体质量状况。

经典名方制剂药品标准的制定应与“经典名方物质基准”作对比研究，通过专属性鉴别和多成分、整体质量控制，系统开展药材、饮片、中间体、“经典名方物质基准”所对应实物及制剂的质量研究，确定关键质量属性，建立相应的质量评价指标和评价方法。制剂生产企业可根据自身产品的特点以及国家或行业的相关要求，采用“原料- 提取物-制剂”全过程质量控制技术，保证产品的各项药效学指标与“经典名方物质基准”一致，同时保证各批次产品质量均一。在《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告》中还提出，鼓励DNA 条形码检测和生物活性检测在制剂质量控制中的应用，并参照国际上质量控制的先进理念，引入“质量属性”方面的要求。申请人需要对影响药品安全性、有效性或一致性的物理、化学、生物活性等质量属性进行研究，并据此选择评价指标。

综上所述，历史的长期应用过程已经对中药经典名方的安全性和有效性进行了一定程度的临床实践检验；在此基础上，基于特定标准和专家经验筛选出的药方才有可能被纳入《古代经典名方目录》；而列入目录的品种仍需要经过严格的药学研究，通过全过程质量控制技术使其达到很高的质量标准；同时在符合GLP 标准的条件下开展临床前安全性评价研究。只有满足这些严格条件要求的制剂才能按照免除临床试验的简化注册审批办法进行审批。因此，经典名方简化注册审批政策的实施，是在充分考虑到药品质量与安全性的前提下，降低药品研发成本、加快药品上市速度的举措。对经典名方采取简化注册的方法符合国际上对传统植物药实施简化注册的一般惯例，将有利于患者从中药经典名方中获益，并降低国家与家庭的医疗负担。