ISO 10993-17:2023 是国际标准化组织（ISO）发布的医疗器械生物学评价的第17部分，主题为《医疗器械成分的毒理学风险评估》。该标准在2023年9月发布，相比2002版，有以下几个方面的变化：
1.适用范围
2002版主要描述了医疗器械可沥滤物的人体允许限量（AL）的确定方法，未能涵盖毒理学风险评估的内容。2023版扩展了之前的版本，分别从以下四个部分对医疗器械中可浸提物（或可沥滤物）的毒理学风险评估进行了全面阐述：
- 化学组分毒理学信息综述
- 可耐受接触水平（TCL）或可耐受摄入量（TI）推导
- 暴露评估
- 风险判定
该标准适用于医疗器械的化学表征信息，包括可浸提物、可沥滤物和可释放物，以及医疗器械的预期用途和要求。
该标准不适用于以下情况：
- 医疗器械成分不与人体接触（如体外诊断器械）
- 医疗器械与人体的物理相互作用（如机械力、能量或表面形态等），除非化学暴露发生变化
- 医疗器械-药物组合产品的活性药物成分或医疗器械-生物组合产品的生物成分，因为可能涉及额外的监管考虑
- 医疗器械以外的其他暴露来源（如食物、水或空气）
2.术语
2023版新增了几个重要的术语，如下：
●毒理筛选阈值（TSL）：指特定时间段内，已识别化学物质不会对健康造成明显损害的累积暴露剂量。TSL用于判断已存在或可提取的鉴定化合物的总量是否会引起遗传毒性、致癌性、全身毒性（如急性、亚急性、亚慢性、慢性）或生殖/发育毒性。当一种化合物的总量（TQ）低于指定的TSL值时，可以判定为不具有毒理学风险，且不需要对这些危害进行进一步的毒理学风险评估；否则，需要进行毒理学风险评估。
●最大估计暴露量（EEDmax）：指每日接触或进入人体的化合物的最大估计暴露剂量。EEDmax可以根据化学表征测试中得到的浸提剂量（TQ），以最低接触天数评估各个接触时间段的最大估计暴露量；也可以根据释放动力学信息，模拟浸提动态释放过程中的单日最高剂量（HQ），以评估各个接触时间段的最大估计暴露量。
●安全边际值（MoS）：指可耐受接触水平（TCL）或可耐受摄入量（TI）与最大估计暴露量（EEDmax）的比值。MoS作为健康风险的衡量指标，当MoS大于1时，认为化合物的暴露量对健康没有明显的危害；当MoS小于1时，认为引起不良反应的风险增加。
3.毒理学风险评估的步骤
2023版规定了毒理学风险评估的四个步骤，分别是：
●化学组分毒理学信息综述：通过开展医疗器械的化学表征分析，以识别患者人体可能接触的化学物质。应用TSL确定已识别化学物质的总量（TQ）是否过低而不会引起全身毒性、遗传毒性、致癌性、生殖/发育毒性。若TQ高于TSL，评估其可获得的毒理学信息（如体外或体内毒性研究，以及人体流行病学研究/临床试验/病例报告等），必要时采用交叉参考（Read-across）结构类似物或通过计算机软件预测（In silico）方法获取足够的毒性信息数据以评估其安全性。
●可耐受接触水平（TCL）或可耐受摄入量（TI）推导：对于器械中存在安全性风险的化学物质，基于器械预期临床用途和相关物质的毒性信息，选择数据质量较高的、保守的或临床相关的、敏感的毒性数据（如无刺激作用水平（NIL）和最小刺激作用水平（MEL）等），并应用修正因子（MF）进行修正，以推导出不会引起不良反应的可耐受接触水平（TCL）或可耐受摄入量（TI）。TCL或TI是指每日接触或进入人体的化合物的最大剂量，不会引起不良反应。
●暴露评估：对于器械中存在安全性风险的化学物质，评估其在不同的接触时间段内的最大估计暴露量（EEDmax），并与TCL或TI进行比较，计算出安全边际值（MoS）。EEDmax可以根据化学表征测试中得到的浸提剂量（TQ），以最低接触天数评估各个接触时间段的最大估计暴露量；也可以根据释放动力学信息，模拟浸提动态释放过程中的单日最高剂量（HQ），以评估各个接触时间段的最大估计暴露量。
●风险判定：对于器械中存在安全性风险的化学物质，根据MoS的大小，判断其对健康的风险水平。当MoS大于1时，认为化合物的暴露量对健康没有明显的危害；当MoS小于1时，认为引起不良反应的风险增加。如果MoS小于1，应考虑采取措施降低暴露量，或者提供其他证据证明其安全性，或者在标签上进行风险提示。
4.计算方法和工具
2023版提供了一些计算方法和工具，以帮助评估人体暴露于医疗器械成分的毒理学风险，如下：
●TSL表：提供了不同接触时间段的TSL值，以及对应的毒理学危害。TSL表可以用于筛选出需要进行毒理学风险评估的化学物质，以及确定其毒理学危害的类型。
●TTC表：提供了不同接触时间段的TTC值，以及对应的毒理学危害。TTC表可以用于推导出未识别化学物质的TCL或TI，以及确定其毒理学危害的类型。
●修正因子表：提供了不同毒性数据来源的修正因子（MF），以及对应的修正原因。修正因子表可以用于将毒性数据修正为适用于人体的TCL或TI。
●释放动力学信息：提供了医疗器械中化学物质的释放动力学模型，以及对应的参数。释放动力学信息可以用于模拟浸提动态释放过程中的单日最高剂量（HQ），以评估各个接触时间段的最大估计暴露量。
5.总结
ISO 10993-17:2023是一项关于医疗器械成分的毒理学风险评估的国际标准，它为医疗器械的生物相容性评价提供了一种科学、合理、有效的方法。该标准不仅扩大了适用范围，涵盖了医疗器械的可浸提物、可沥滤物和可释放物，还新增了一些重要的术语，如TSL、EEDmax、MoS等，规定了毒理学风险评估的四个步骤，提供了一些计算方法和工具，以帮助评估人体暴露于医疗器械成分的毒理学风险。该标准对于保障医疗器械的安全性和有效性，促进医疗器械的创新和发展，具有重要的意义和价值。
6.参考资料
1）ISO 10993-17:2002 - Biological evaluation of medical devices-Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
2）ISO 10993-17:2023 - Biological evaluation of medical devices -Part 17：Toxicological risk assessment of medical device constituents
原创供稿：科标医学技术研发中心毒理评估部
