一、目的
溶剂回收水平，是原料药企业市场竞争力的核心，也是实现节能的关键，更是重点企业VOCs排放控制的指标表征。
在原料药生产过程中，会用到各种各样的有机溶剂。随着工业化速度的提升，国内生态环境面临着前所未有的压力，原料药生产过程中需要考虑如何合理的重复使用这些回收溶剂的问题。这就要求我们研发过程中，从风险评估与控制的角度，开发出适合工业化生产的溶剂回收套用工艺，制定回收溶剂的质量标准。
基于此，结合ICH、WHO、美国FDA、欧洲EMA及CFDI等国内外法规对溶剂回收套用的相关要求，制定本管理规程，明确研究思路。通过对各步使用溶剂进行回收套用可行性评估，以确定回收溶剂重复使用是否可行。
参考上述指南，本规程主要从“回收过程必须受到控制和监测”、“符合适当的标准”和“应全面记录回收溶剂、母液和其他回收材料的使用情况”等几个方面展开。
二、范围
本规程适用于原料药生产工艺开发过程中，溶剂回收套用工艺研究及质量标准制定的开发管理。
三、法规依据
指南要求简述：
3.1 ICH/WHO/FDA
在溶剂回收方面指出，如果回收规程已获得批准，并且回收的物料符合适用于其预期用途的规范，则对反应物、中间体或原料药的回收（例如从母液或滤液中回收）被认为是可接受的。溶剂可在同一工序或不同工序中回收和再利用，但其回收过程必须受到控制和监测，以确保溶剂在再利用或与其他批准的材料混合使用之前，符合适当的标准。如果经过充分的测试表明回收的溶剂适用于所有可能被使用的生产过程，则可以将新鲜和回收的溶剂和试剂混合使用。应全面记录回收溶剂、母液和其他回收材料的使用情况。
3.2 EMA
将溶剂回收作为产品或中间体回收的组成部分提出了相关要求。即：在规定的生产阶段，将符合质量要求的全部或部分早期批次产品引入同一批产品中，应事先获得授权。在评估风险（包括对货架期的任何可能影响）后，应按照规定的程序进行回收。应记录回收情况。质量控制部门应考虑对任何经重加工，再返工或已纳入回收产品的成品进行额外测试的必要性。从市场上退回并脱离制造商控制的产品，除非其质量令人满意，则应予以销毁；只有在质量控制部门根据书面文件对其进行严格评估后，才可考虑在后续批次产品中再销售、重新贴标签或回收。本次评估应考虑产品的性质、所需的任何特殊储存条件、它的状况和历史以及自产品发布以来经过的时间。如果对产品质量有任何疑问，则不应认为该产品适合再发行或再使用，尽管可以进行基本的化学再处理以回收活性成分。应适当记录所采取的任何措施。
虽然欧洲EMA指导原则的要求更为具体详细，但核心的内容与ICHQ7也较为相似。
3.3 CFDI
药品生产质量管理规范（GMP，2010修订版）附录对物料和溶剂回收方面进行了要求。回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。溶剂可以回收，回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其他品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。回收的母液和溶剂以及其他回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。
四、责任
研发中心，质量部，QC，生产部等。
一般由研发中心原料药部在项目中试开展完成后，使用中试批的样品开展溶剂回收工艺和质量标准制定等研究工作，然后研发中心以溶剂回收套用报告的形式，包含回收工艺、质量标准、溶剂回收套用研究情况总结等，转移给生产。由质量部产品QA对相关技术包进行部门分发，如生产部、QC等，组会进行技术转移事宜讨论交接。
五、术语
VOCs：Volatile organic compound，系指挥发性有机化合物。在我国，VOCs是指常温下饱和蒸气压大于70 Pa、常压下沸点在260℃以下的有机化合物，或在20℃条件下，蒸气压大于或者等于10 Pa且具有挥发性的全部有机化合物。
六、内容
6.1 明确回收溶剂的来源
从原料药生产不同环节可以将溶剂分为如下几类：
①反应溶剂：这也是回收溶剂质量控制挑战最大的一种类型。众所周知，有机合成反应千差万别，随着反应中间体的不同，引入到溶剂中的杂质的种类和质量也有明显差别。
②萃取用溶剂：此类溶剂主要用于反应结束后产品的处理。尤其对于酸或碱参与的反应，萃取操作可以较好地实现无机杂质的分离。此外，如中间体中含有羧基或者氨基，也可以通过调节体系的pH值提升中间体纯度。此类需要回收的溶剂需要注意的问题集中到了溶剂的pH和水分的控制。
③结晶（纯化）溶剂：此类需回收的溶剂按照所处反应步骤的不同，也会有不同的杂质含量。一般来说，作为终产品的重结晶溶剂所含杂质种类较为明确，且含量可控，此类溶剂回收的控制相对容易。而中间体的重结晶溶剂则与反应溶剂中的杂质控制相以，所含杂质较为复杂，相对来说较难控制。此外，有些重结晶需要两种混合溶剂，这增加了后续溶剂回收纯化的操作。
④设备清洗溶剂：当不同工序或者反应类型的制备环节，需要使用同一设备的时候，就需要对该设备进行清洗。而此类溶剂中所含有的杂质与相对应的单元反应步骤有较好的匹配，且杂质含量较低，此类溶剂中还可能会含有一定量的产物，对于此类的溶剂控制可能也会与上述几种类型有所不同。
6.2 确认回收溶剂种类
首先，根据工艺对溶剂的要求（1）、质量对溶剂的要求（2）等，确认溶剂套用可行性，计划回收套用的溶剂种类，并根据具体情况设计工艺验证方案。
6.2.1 溶剂套用可行性评估
回收溶剂，理论上可以通过良好的精馏设计和足够的塔板数，将回收溶剂标准达到类同新鲜溶剂的水平，以避免可能的污染。但是即使这样，也需要考虑杂质累积问题，可能只是痕量的杂质（如基因毒性杂质）所带来的负面影响。因此，回收溶剂的质量控制应基于严格的风险评估。如评估回收溶剂中不挥发物的考察项目时，可以通过考察回收工艺评估不挥发物带入回收溶剂中的可能性；在使用蒸馏塔蒸馏回收时，则需考虑蒸馏塔是否专用，非专用设备带入的交叉污染的风险。同时需关注一些反应过程或者工艺中后处理过程中，或者是回收的溶剂在重复使用的过程中，产生的可能性杂质，这些情况均可能导致溶剂在一定条件下产生微量物质（如基因毒性杂质等）。
6.2.1.1 工艺对溶剂的要求
溶剂冷凝回流液通常含水较高，需要考虑同一产品使用该溶剂的化学反应步骤是否对水分有要求；得到的溶剂冷凝液是多种溶剂成分共存（通常它包含了该活性物质在化学反应时用的溶剂和萃取纯化、结晶时加入的溶剂），溶剂冷凝液中各溶剂的成分，如果套用于同一产品的反应阶段、萃取阶段、结晶阶段，需要评估对产品工艺会有什么影响。
6.2.1.2产品质量对溶剂的要求
由于这种回收的溶剂回收冷凝液中会含有一定的活性物质、降解产物、工艺杂质，如果直接套用，需要评估这些杂质对产品质量属性的影响情况，比如：用于反应阶段，后续的萃取纯化和结晶对其可能有一定的工艺除杂能力；用于萃取纯化阶段，直接将上一批富集的部分杂质可能又会带入下一批的产品中去；用于结晶阶段，可能会将上一批富集的部分杂质又带入下一批的产品中去，或者通过控制结晶条件，杂质会在母液中析出，基本不会富集在产品中。
6.2.2 工艺验证方案的设计
在各种套用情况下，需要考虑回收的溶剂冷凝液中杂质的情况及套用的次数——套用多少次，杂质会明显增加。
在许多产品工艺中，这种套用，还会以另外一种方式——部分套用，再加入一部分新的溶剂作为补充。一方面是因为回收溶剂的量不足以完全满足工艺需要，另一方面，也考虑对这种溶剂冷凝液的回收溶剂所引入的工艺杂质的控制。
补充部分新溶剂，需要考虑补充的量与配比，或者说是套用的最大量。这个量，需要同时考虑对产品质量的影响和对工艺的重现性的影响这两个方面。然后，按最差状况进行工艺验证。
完全套用，需考虑套用次数的限制。而这个限制，按套用一定次数后的产品质量属性变化情况以及溶剂中杂质的变化情况为基础来设定并验证，可以通过小试来决定，在大生产中按小试的次数验证。验证最差状况即可。
6.3 回收工艺
溶剂回收常用的方法为蒸馏，因此在进行溶剂回收前，《溶剂参数表》是制定溶剂处理方法的重要参考。常规回收溶剂控制策略为先计算模拟蒸馏过程，实验室中试套用回收溶剂，制定回收溶剂质量标准和对使用溶剂套用后的产品进行评估。基于累积数据，如果需要则进行工艺的变更。到生产验证阶段，完成等效性报告，如果工艺稳定，则关闭变更。后续持续关注产品的质量，核心是关注杂质是否有上升的趋势。
6.3.1 用于同一产品的同一步骤或不同步骤的工艺中
当回收溶剂用于同一产品的同一步骤或不同步骤的工艺中时，从工艺的角度需要考虑：
（1）水分残留对工艺的影响
该回收溶剂是否能满足。如果不能，可以在回收溶剂的后处理工艺中进一步除水，或者用于能够满足水分要求的步骤中。
（2）其它溶剂的存在对工艺的影响
用于同一步骤，溶剂的组分是一致的，但配比可能与完全用新溶剂时加入的量的配比不同，这个配比的差异作为最差状况，是否可能对工艺有影响（比如影响结晶过程、洗涤效果）；用于不同步骤，溶剂组分可能不同，对工艺是否有影响，这也是一个最差状况。
6.3.2用于不同产品的工艺中
在这种情况下，除了考虑水分和其它溶剂的影响以外，还要对精馏溶剂中的活性成分、有关物质和降解产物有更严格的要求。比如，如果回用于同一产品中，可能活性物质和有关物质的残留可以按产品中已知杂质的标准1.0%来控制，而如果回用于不同的产品中，可能活性物质和有关物质的残留就要以10ppm来控制。具体的标准，要取决于产品的性质和用药安全的要求，参考清洗验证的活性物质残留标准、日安全摄入量指标等数据来制订。
6.3.3 套用主张
（1）回收物料的使用范围和数量应有明确规定。
（2）通常回收物料只能套用到同工艺同规格的产品中。回收溶剂一般可以套用至本工序或前端的工序。
（3）一些特殊的情况下，回收溶剂如果有足够的监测数据并经充分的风险评估证明其适实用性，可以套用至同产品其他工艺。
（4）回收溶剂的套用量或与新鲜物料的量的比例范围应经过论证。可采用百分之百全回收的物料（最差情况）进行生产验证，验证完成并评估其工艺适用性后，可允许与新鲜物料任意比例混合使用。
（5）成品精制步骤一般不主张进行溶剂套用。
6.4 工艺可行性分析
首先应参考“6.1明确回收溶剂的来源”明确回收溶剂来源，结合来源及回收工艺分析可能残留的溶剂及杂质种类，以及回收溶剂的套用工序。
回收溶剂中的杂质来源应至少包含原料/底物引入，反应引入，后处理引入，物料降解等角度，结合可能引入杂质的理化性质及回收工艺，对回收溶剂中的杂质残留进行全面充分的分析研究评估，并通过后续模块使用验证过的方法，对多批次的残留水平进行检测确认。
6.5 回收溶剂质量情况
对中试及以后批次的回收溶剂，使用经过验证的分析方法，进行多批次（含不同套用次数的回收溶剂的质量）的检测确认，检测项一般涵盖性状、鉴别、纯度、特定溶剂种类、其它单一杂质等，并与新鲜溶剂的质量进行对比。
结合上述回收溶剂及新鲜溶剂的多批次检测结果，对杂质引入风险进行评估及可行性确认。
6.6 质量标准制定依据
质量标准检测项应与套用工序和套用目的相适应，一般应至少包含性状、鉴别、有关物质、纯度、水分等检测项。
对于溶剂的常规参数，如：外观、鉴别、纯度等可以借鉴新鲜溶剂，并以新鲜溶剂的相关参数作为参照，明确回收溶剂相应的标准。对于诸如甲苯或丙酮等含有苯的溶剂，苯残留也应纳入检测项目中。此类溶剂随着回收次数的增加，其中苯的累积量可能伴随增长。因此，制定合理的质量标准对于控制成品中苯残留，以及确定溶剂回收次数都是十分重要的。
对于溶剂的功能性参数，如水分、有关物质等可以依据加标试验的结果而定，满足工艺需求即可。
综上所述，质量标准制定依据应至少对回收和新鲜的溶剂进行质量标准的对比，以及工艺引入残留溶剂种类的分析，提供限度制定相支持的加标实验数据，评估套用后对产品质量和收率的影响。最后，还要结合多批次回收溶剂检测结果（6.5 回收溶剂质量情况）完成进一步的确认，以证明回收工艺对于质量标准的适用性。
6.7 回收溶剂重复套用次数
一般情况下，回收物料的套用次数应有明确规定，并制定合适的记录或编号体系来追溯套用次数信息。可通过小试研究和商业化生产前期批次的数据分析，根据数据分析的结果或趋势，暂定合理的套用次数，可在后续的商业化生产中收集更多数据支持，以逐步增加套用次数。
6.8 回收溶剂使用对产品质量影响的评估
根据回收溶剂套用次数的挑战性研究数据，统计使用回收溶剂制备的产品质量，与产品质量标准进行对比分析。从套用结果的角度，对使用回收溶剂替代新鲜溶剂进行可行性的论证，证明使用回收溶剂不会对产品的质量产生影响。
6.9 回收溶剂不挥发物评估（生产评估）
此类杂质主要指的是固体有机杂质。与挥发性杂质相比，由于固体杂质沸点高，与溶剂之间相互作用弱，因此固体杂质并不会在回收过程中混入回收溶剂。但是对于非挥发性杂质要注意的一个问题是此类杂质的结构中可能含有类似于酯键这类较为“脆弱”的官能团结构，那么如果回收溶剂的沸点较高，含水量较高，或者回收溶剂是醇类型的溶剂那么可能会引入新的杂质。这种情况下，就需要结合实际情况进行全面的分析，并制定合理的回收溶剂的质量标准。
其次，需要关注的就是元素杂质在回收溶剂中的累积。随着原料药对元素杂质关注度的提升，对于可能引入元素杂质的各个环节均应该进行合理的控制。最直接的途径就是回收设备可能引入元素杂质。此外，某些反应，如：傅⁃克反应、格氏反应、钯催化偶联反应等类型的反应均会有金属离子参与，也提升了元素杂质引入的风险，在回收溶剂（尤其是萃取溶剂）中混入元素杂质的可能性也大大提高。因此，在原料药合成工艺中如果有金属参与的反应，在对应步骤的回收溶剂中也应制定元素杂质的质量限度标准。或者在终产品一并进行控制，并结合终产品的质量制定合理的溶剂回收次数。
另外，还应关注回收溶剂中可能存在的亚硝胺类杂质。亚硝胺类杂质属于ICHM7中提及的“关注队列”物质。Ｎ⁃亚硝基二甲胺(NDMA)和Ｎ⁃亚硝基二乙胺(NDEA)均属于2Ａ类致癌物质，部分亚硝胺类杂质已有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、NMBA，N⁃亚硝基⁃Ｎ⁃甲基⁃４⁃氨基丁酸)、Ｎ⁃亚硝基二丁胺(NDBA)等。目前，ICH、美国FDA、欧洲EMA以及国内均公布了亚硝胺列杂质的相关指南。这也为制定合理的亚硝胺类杂质控制策略提供了相应的参考。
对于不挥发物的控制，查询参考溶剂的GB标准，中国药典等官方公布的溶剂标准，以此作为不挥发物限度制定的部分参考依据，如：
由于回收生产过程使用的搪玻璃釜、不锈钢管道和容器，整个回收过程是密闭体系，溶剂在回收过程中有夹带不挥发物质的可能极低。可结合对回收溶剂不挥发物的检测结果进行分析，结合一般GB标准的要求情况，限度不低于纯化水的不挥发物的限度（0.001%，即1mg/100ml），一般就可以满足上述质量研究限度需求了。（需要列表对多批次回收溶剂中不挥发物进行统计，以说明回收溶剂的不挥发物不影响回收套用）
6.10 总结
综上所述，溶剂回收套用研究，最重要的是做好风险管理：应结合国内外法规要求，对回收溶剂中残留杂质进行全面彻底的分析与控制，对工艺套用的可行性进行确认性的研究，制定合理的质量标准，回收工艺可控且能稳定地蒸馏回收到合格质量的回收溶剂。
研发在实验室使用中试批次的回收溶剂对溶剂回收完成初步公斤级规模可行性研究，然后通过技术转移一并转移给质量部，在生产规模上完成进一步的验证和确认，获批后用于连续化生产。
