又一次"周五见"，2022年度双十一大礼包来了，为配合《药品注册管理办法》的贯彻实施，进一步规范药品注册申请审评期间的变更，保证药品安全、有效和质量可控，加强对申请人的注册申请指导，2022年11月11日，国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》（药审业〔2022〕597号）（成文：2022年11月09日），自发布之日起实施。本文为大家梳理了本指导原则中关于药品注册申请审评期间变更审评考量关键内容并结合自己的解读与大家分享。

一、变更的阶段性

药品从研制、临床试验，再到上市，通常要经历若干个阶段，在过程中会伴随着大量的变更，《药品注册管理办法》（2020年1月22日国家市场监督管理总局令第27号公布）监管方关注变更的有3个阶段，分别为临床期间变更、审评期间变更和上市后变更。

1、临床期间变更

药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响。申办者评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。对补充申请应当自受理之日起六十日内决定是否同意，并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果；逾期未通知的，视为同意。申办者发生变更的，由变更后的申办者承担药物临床试验的相关责任和义务（第二十九条）。

2、审评期间变更

2.1药物临床试验申请、药物临床试验期间的补充申请，在审评期间，不得补充新的技术资料；如需要开展新的研究，申请人可以在撤回后重新提出申请（第八十八条）。

2.2药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。申请人名称变更、注册地址名称变更等不涉及技术审评内容的，应当及时书面告知药品审评中心并提交相关证明性资料（第四十条）。

3、上市后变更

3.1变更原药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容的，申请人应当按照规定，参照相关技术指导原则，对药品变更进行充分研究和验证，充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按照变更程序提出补充申请、备案或者报告（第十一条）。

3.2药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。持有人应当按照相关规定，参照相关技术指导原则，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的研究工作。药品上市后变更研究的技术指导原则，由药品审评中心制定，并向社会公布（第七十七条）。

二、新政下药品注册申请审评期间可接受的变更情形

药品注册申请审评过程中，申请人不可避免的会发生与该申请有关的变更，新规对审评过程中可能存在各种变更情形进行了梳理，秉着既有利于行政相对人又不影响正常审评工作的原则，由原征求意见稿"CDE在审评中保持公平公正、尺度一致的原则，审评过程中原则上申请人只能提出一次变更，且提出的变更不影响原申报事项的可评价性。"修订为"为保证审评质量与效率，审评期间，申请人或药品上市许可持有人提出的变更，不应影响原申报事项的技术审评。"，这是预防某些药品申请人钻空子，避免因允许审评期间发生变更而造成申请人提前申报，抢坑占位的情况发生。药品注册申请审评期间的变更情形（主要是指技术审评期间发生的变更）主要分以下几种情形，分别是：

1)情形1：药物临床试验申请和临床试验期间的补充申请审评期间的变更

2)情形2：药品上市许可申请审评期间的变更

3)情形3：上市后补充申请审评期间的变更

4)情形4：境外生产药品再注册申请审评期间的变更

三、药品注册申请审评期间变更策略

各申请阶段不同变更事项的工作程序，本文梳理了情形2——药品上市许可申请审评期间的变更策略，如下：

变更事项1--仅申请人主体变更（不涉及任何技术变化）

向药品审评中心提出补充申请，并参照持有人变更的相关要求提交申报资料，该补充申请与原上市许可申请关联审评审批，审评时限以二者之间剩余时间较长者为准。

变更事项2--涉及重大技术变更

申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。

变更事项3--其他涉及技术的变更

1)申请人应当在原注册申请的专业审评状态提出补充申请，该补充申请与原注册申请关联审评。

2)如提交的补充申请，经审评确认属于重大变更的，补充申请不予批准，同时申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。

3)审评结论与申请人预期不符的，申请人可参照《药品注册审评结论异议解决程序（试行）》办理。

变更事项4--不涉及技术审评的药品注册批准证明文件及其附件载明信息变更

1)申请人应当及时书面告知药审中心并提交相关证明性资料，如变更前后的营业执照、生产许可证及其变更记录页等，加盖申请人或注册代理机构的公章。

2)变更注册代理机构的还应当提交境外申请人解除原委托代理注册关系的文书和新的委托文书，并提交公证文书和中文译文。

参考文献

[1]www.cde.org.cn、CDE文献等