概述

螺环化合物具有刚性结构，结构稳定，存在端基异构效应、螺共轭以及螺超共轭等一般有机化合物不具备的特殊性质。螺环结构与单环结构或者平面的芳香结构相比，拥有更大的空间三维结构(图1)；杂环螺环结构也被当作某些基团的生物电子等排体，能在一定程度上改变药物分子的水溶性、亲脂性、优势构象和ADMET性质，使优化后的先导分子更容易成药[1]。因此，螺环化合物在药物研发中占据非常重要的地位。不同尺寸和环系的螺环具有丰富的三维立体结构，从而提供了改善药效的可能性和药物专利的创新性；既可以突破现有药物的专利，又能用于设计全新结构或者骨架的小分子化合物[2]。

图1 简单螺环化合物骨架

从近年来在药物化学期刊上发表的文章数量中观察到，以“spiro”为关键词的出版物数量逐年增多，08年达到峰值之后缓慢下降，这说明螺环化合物已经成为现代药物研发的重要方向(图2)[3]。

图2 药物化学期刊中以“spiro”为关键词的出版物数量[3]

螺环化合物的多样性、立体构型对药物性质的影响

常见的螺环骨架由碳、氮、氧和硫等元素组成。除了这几种元素外，其他元素是比较少见的[4]。Tacke等人研究报道了一种含硅的螺环骨架(图3)，作为σ1配体表现出了很好的选择性和效果。他们合成了1,2,3,4-四氢-1,4-硅罗[萘-1,4-哌啶]衍生物并与碳类似物进行了比较。利用单晶x射线衍射研究，可以观察到结构上的差异，由于碳(0.77 Å)和硅(1.17 Å)的共价半径不同，硅烷衍生物表现出了较高的σ1亲和力和较低的σ2亲和力，从而增加了选择性，这是由于C/Si交换引起的形状和构象行为的结构差异造成的[5] 。

图3 含硅的螺环化合物[4]

Zhao等人开发了一系列新的螺环砜类γ-分泌酶(GS)抑制剂。该抑制剂降低了Aβ肽的产生，表现出了很好抑制活性。环状膦酸酯的修饰也产生了一种在大鼠中具有良好药代动力学特征的有效抑制剂(图4)[6]。

图4 含磷的螺环化合物[5]

含硼的螺环化合物也具有潜在医疗用途，硼的优势作用是它的空p轨道，它可以共价结合目标蛋白，例如与目标蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基结合。Natsutani等人合成了含硼的螺环骨架，对其在人肝微粒体(HLMs)中的亲脂性和代谢稳定性进行了评价。研究表明该螺环化合物的log P值低于4，具有良好的稳定性图5[7]。

图5 含硼的螺环化合物[6]

螺环化合物的构型会极大地影响亲和作用从而影响药物性质。Zhou等开发了一种新的登革病毒(DENV)抑制剂，在登革病毒高通量表型筛选中发现了目标螺环化合物的外消旋体，其对DENV表现出活性。这种含有螺旋吡唑吡啶酮骨架的抑制剂可以通过非结构蛋白4B (NS4B)抑制DENV的复制。通过手性高效液相色谱法对映体进行分离后发现，(R)-构型抑制剂的体外活性是(S)-对映体的225倍(图6)[8]。

图6 吡唑吡啶酮螺旋骨架化合物

Tai等开发了一系列哌啶恶唑烷酮螺环骨架化合物，用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)的复制，研究该螺环化合物不同立体构型对抗HCV活性(1a和1b复制子)的影响。测试结果表明，四种非对映体中有三种是有效的，只有一种非对映体无效(图7)[9]。

图7 哌啶恶唑烷酮螺环骨架化合物

螺环在药物结构设计中的应用

药物设计的进展很大程度上依赖于x射线晶体学、核磁共振或电子显微镜所确定的配体-蛋白复合物的生物活性构象，这使得螺环骨架的合理应用成为可能。生物活性信息包含了二面角和分子内的相互作用等信息。利用这些信息，可以引入刚性螺环骨架，取代可旋转的键，同时保留原有官能团特性。在这方面，将螺环应用于柔性配体的类似物(如肽)的设计是很有吸引力的。螺环的硬化不仅可以用来优化药效，而且可以用于合理地提高药效和ADME特性[10]。

Caenepeel等人在MCL-1抑制剂的优化过程中，在结构设计方面做出了大量努力。非螺环抑制剂IC50为0.3 μM，该结构中2,4-二氯苯取代基以112°的二面角占据了一个紧密的疏水口袋，螺环抑制剂的引入将苯基部分的旋转限制在107°的二面角，使药效提高了10倍(图8)[11]。

图8 药物结构引入螺环的应用[10]

螺环在选择性优化方面的应用

药物设计中引入螺环后，尽管药效会适度增加或降低，但是选择性会显著提高。Reilly等人研究了多巴胺D3受体拮抗剂中不同螺环骨架对哌嗪核心的替代[12]。研究发现尽管有些片段具有螺环骨架，其活性却比哌嗪类似物降低了100多倍，但与相关的多巴胺D2受体作用相比，其选择性增加了10倍 (图9)。在进一步优化的过程中，通过对一组特定的胺受体的结合亲和力的测量，发现螺环骨架与哌嗪核选择性比为905倍，说明螺环化合物的选择性更好[13]。

图9 选择性多巴胺D3受体拮抗剂[12]

螺环骨架化合物的未来发展展望

螺环骨架在药物化学中应用广泛，近年来合成方法的发展使得螺环在药物化学中不断引入和增加。目前，多种多样的反应途径可用于制备所需要的螺环骨架，促进螺环系统的多样性。然而，它们的潜力尚未得到全部开发，系统探索螺环化学空间的方法仍处于起步阶段。螺环化产生的刚性增加是影响药效和选择性重要的因素。虽然到目前为止开发最广泛的螺环骨架大都涉及的是5元环和6元环，但药物化学家认为在未来将看到更多的螺环系列被开发，包括更多的4元环和7元环。即使在spiro[3.3]环系中，其多样性也比通常认为的要大得多。要充分发挥螺环的潜力，还必须有能力控制螺旋环上的多个立体中心。因为在一个商业药物发现的环境中，涉及多个立体中心的化学研究可能是非常有挑战的。各种稳健的合成方法在学术界的发展，以及合成砌块的商业可用性，将加速立体化学复杂螺环在药物发现中的应用。

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参考文献

[1] J. Med. Chem. 2020, 63 (22), 13291-13315.

[2] Drug Discovery Today. 2020, 25, 1839-1845.

[3] J. Med. Chem. 2021, 64, 150−183.

[4] J. Am.Chem. Soc. 2011, 133 (35), 13844-13847.

[5] ChemMedChem 2012, 7 (3), 523-532.

[6] J. Med. Chem. 2015, 58(22), 8806-8817.

[7] Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013, 110(4), 295-304.

[8] ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6 (3), 344-348.

[9] Bioorg. Med.Chem. Lett. 2014, 24 (10), 2288-2294.

[10] J. Med. Chem. 2008, 51(1), 173-177.

[11] Chem.Biol. 2014, 21 (9), 1102-1114.

[12] J. Med. Chem. 2017, 60 (23), 9905-9910.

[13] J. Med. Chem. 2019, 62 (10), 5132-5147