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原料药(仿制药)注册申报解读总结

嘉峪检测网        2022-04-20 14:45

一、概述:

 

原料药(仿制药)注册申报,涉及国内与国外两种不同申报模式;虽然申报模式不同,但从研发立项到注册申报到上市,注册申报全周期没有实质性差异。现将注册申报全周期列举如下。

 

1.注册申报取得相应批准文号:

序号

国家与地区

申报模式

获批结果

01

美国

USDMF注册

登记号,A

02

欧盟

CEP认证

登记号,Valid

03

中国

CDMF注册

批准文号,H

04

日本

MF注册

登记号

 

 

2.与制剂相关联审评:药政改革,与制剂关联审评审批,状态由“I”转“A”。

 

二、原料药(仿制药)注册申报阶段流程内容:

 

序号

阶段

内容概况

01

产品项目调研

1)市场前景、国内外申报情况;

2)调研查询原研信息、是否有批准参比制剂;

3)专利查询、文献查询、上市时间/情况;

4)工艺查询、包装及存储信息查询;

5)查询药典收载情况,翻译各国药典(USP、EP、BP、JP等),初步选择分析方法,拟制定首版质量标准(标准草案)。

02

立项报告撰写

确定申报类别,产品开发目标,计划、成本,人员等等

03

工艺筛选及优化

1)根据专利、文献情况,初步筛选拟定工艺路线;

2)进行工艺研究计方案设计。

04

物品准备

1)原辅料(固体、液体)质量标准制定;

2)关键起始物料质量标准制定;

3)采购色谱柱、对照品、物料、原辅料、参比制剂;

4)采购关键起始物料(2-3个不同生产厂家)进行质量对比,确定申报/生产用起始物料;

5)原辅料检验及报告。

05

小试研究

1)根据CPP、CMA对CQA的影响,采用单因素、正交、有因等设计小试研究,小试研究报告;

2)根据小试研究制定中间体标准;

3)根据小试研究质量数据对比,拟定初步工艺,进行小试工艺确认,并修订质量标准,初步结构确证。

06

质量研究/质量标准研究与建立

1)分析方法开发与优化;

2)质量标准研究与制定;

3)相关剂型参比制剂剖析,包括原研原料药质量解析与对比。

4)各国药典对比研究

07

中试放大

1)进行2批次放大:1批次进行放大研究确认工艺参数,1批次进行验证质量属性;

2)进行相关质量研究(方法学验证、杂质谱研究);

3)进行清洁验证,制定工艺规程初稿;

4)根据2批次中试放大质量数据,形成报告;

5)根据质量检测结果,重新修订质量标准。

08

工艺验证

1)进行3批次工艺验证

2)进行3批次质量检验,参比/原研质量对比解析

3)结构确证

09

稳定性研究

1)影响因素试验

2)加速试验

3)中间条件试验

4)长期试验

10

注册申报

1)数据/资料/图谱整理,形成主文件;

2)审核注册文件并提交。

11

注册检验

(标准复核)

1)与CDE及药检系统进行沟通

2)根据要求准备资料与送检样品;

3)复核报告与意见。

12

发补研究

根据审评发补结果,进行相应研究工作,并提交

 

三、注册申报各阶段需要关注重点及讲解:

 

(一)产品项目调研

 

1.调研药品在市场的地位,药品是否属于高价值、临床必须、罕见病用药、老年/妇女/儿童常用药等,全球市场与国内市场销售情况、临床使用情况、国内外上市情况等。

 

2.查询相关数据网站及各国药监部门的官方网站进行查询申报信息、参比信息;也可根据大数据数据库进行查询资源共享,主要查询国内生产、申报已批准、正在申报情况,为产品立项作依据。

 

3.收集原料药(仿制药)USP、EP、BP、JP、中国药典官方标准等,翻译外国药典标准,并进行标准对比。

 

4.相关专利库、文献资源库等进行查询调研,主要查找工艺、分析方法。

 

5.整理简单的质量标准草案,为工艺筛选及小试研究用,具体项目有理化性质、鉴别、检查(杂质)、含量等。重点体现在杂质检查、纯度。

 

(二)立项报告撰写

 

报告内容:确定原料药申报类别,重点确定产品开发目标,整个项目计划实施(详细列表)、申报所需成本(人、物、环),人员等等。

 

(三)工艺筛选及优化

 

1.查询专利、文献文章,进行筛选并对比评估(安全、环保、成本),最少评估对比筛选3~5条工艺路线;或购买工艺专利进行优化转化。筛选过程中尽可能避免使用一类溶剂、毒性较大的试剂、高污染高风险物料及危险系数较高的设备。

 

2.方案设计:根据筛选或购买的工艺专利进行设计方案,单因素、正交、有因等设计;筛选考察关键工艺参数(比如反应时间、反应温度、搅拌方式等)。

 

(四)物品准备

 

1.准备原辅料(固体、液体)质量标准:性状、鉴别、理化性质、检查、含量或纯度。

 

2.关键起始物料质量标准草案(或直接采用厂家提供的质量标准),一般包含性状、鉴别、杂质检查、含量或纯度。

 

3.物料采购:色谱柱(优先采用推荐柱子)、对照品(官方或定制)、物料(生产用、质量检测用)、原辅料(包括关键物料)、参比制剂(采购原研)。

 

4.杂质对照品:根据选定的工艺路线、起始物料,结合工艺筛选及优化各批次产品杂质检测情况,分析评估可能产生的杂质情况,列表待研究杂质,或外购,或自制。如果外购需要提供杂质对照品四大光谱和报告单,如果自制,需要进行结构确认和含量确定。

 

5.检验工作:一般物料检验,重点进行关键起始物料的检验,进行质量对比,选用最终确定的关键起始物料(确定合格供应商)。

 

(五)小试研究

 

1.一定要按照设计方案进行小试研究,对工艺路线进行验证、并优化及转化。

 

2.小试研究小试样,重点关注有关物质、水分检测、杂质传递,进行汇总对比。

 

3.预加速实验(3个月)、影响因素试验,数据汇总;为后续质量研究做依据。

 

4.制定各关键步骤中间体标准,控制指标水分、杂质控制、纯度。

 

(六)质量研究/质量标准研究与建立

 

1.分析方法开发与优化:需要开发方法内容有,关键物料、中间体、成品;需要开发优化的分析方法有,有关物质、异构体、残留溶剂、含量测定等。

 

2.对多批关键物料、中间体、成品进行研究,确定质量标准中各质量指标限度制定依据,起始物料、中间体要关注杂质传递及清除情况。

 

3.原研API与相关剂型参比制剂质量剖析,着重关注杂质情况。

 

4.进行方法学验证:如上述项目。

 

5.各国药典标准对比研究:重点-质量从严。

 

备注:中间至少3个月时间进行上述方法学验证。

 

(七)中试放大

 

1.可进行至少2批次放大生产,1批次进行放大研究确认工艺参数以及设备匹配性验证,1批次进行验证质量属性,以及质量是否可控。

 

2.进行相关分析方法验证、质量标准研究。

 

3.根据中试放大报告进行制定工艺规程初稿、产品质量标准。

 

4.关注重点:生产设备匹配性验证、产品质量属性验证、工艺与质量标准修订。

 

5.同步进行清洁验证的初步摸索,包括清洁方法学验证

 

(八)工艺验证

 

1.进行3批次验证工艺:重点工艺/质量重现性、可控性、稳定性等。

 

2.质量研究及分析方法验证

 

3.结构确证:碳谱、氢谱、质谱、红外、紫外等。

 

4.同步进行清洁验证

 

5.如果质量标准起草和方法学验证不在同一个单位,需要进行方法转移和确认。

 

(九)稳定性考察研究

 

1.影响因素试验:高温/高湿/强光(0天、5天、10天、15天、30天)、水解、氧化。

 

2.加速试验::0、1、2、3、6月

 

3.中间条件试验:0、1、2、3、6、9、12月

 

4.长期试验:0、1、2、3、6、9、12、18、24、36月

 

5.重点:根据稳定性考察数据进行拟订产品有效期、包装储存、运输等。

 

(十)注册申报:6个月稳定性数据提交(加速、中间、长期6月)

 

(十一)注册检验:质量标准、分析方法验证报告、检验用物品(工艺3批样品、对照品/标准物质、参比制剂、色谱柱等),重点是注册检验类型。

 

(十二)发补研究

 

根据前期质量研究漏洞进行补充研究(比如常见的关键起始物料往前研究至少2步),不同的品种以及不同的工艺会有不同研究区别。

 

四、总结:

 

原料药(仿制药)注册申报,涉及多种因素进行磨合靠拢。从实验室工艺小试到放大设备匹配中试工艺,再到工业化生产工艺这三个阶段的深入研究, 应对整个工艺有较全面的认识,从而对原料药的制备工艺从工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护和劳动保护等方面进行综合评价。

 

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