截至2019年8月21日，国家药品监督管理局器械审评中心发布158条医疗器械共性问题答疑，本文整理筛选了34条体外诊断试剂临床试验共性问题（含8月份最新发布1条）及15条常见科普问题，方便大家查看。

 

目录

 

科普问题类

 

1、体外诊断试剂都是医疗器械吗

 

2、体外诊断试剂是如何分类

 

3、不同类别的体外诊断试剂是如何管理的

 

4、进口的体外诊断试剂是否需要批准

 

5、正规的体外诊断试剂产品是怎样命名的

 

6、体外诊断试剂都是液体吗

 

7、怎样判断体外诊断试剂的技术性能

 

8、体外诊断试剂产品做广告需要审批吗

 

9、如何看懂体外诊断试剂产品的广告批准文号

 

10、体外诊断试剂广告是否可用专家、机构等作形象和证明

 

11、我国如何管理体外诊断试剂产品的经营

 

12、对体外诊断试剂销售人员有什么要求

 

13、网上销售体外诊断试剂产品要遵守哪些法律规定

 

14、体外诊断试剂检验结果有哪几种主要形式

 

15、影响体外诊断试剂定性检测的干扰物质主要有哪些

 

共性问题类

 

1、如何解决流行性感冒病毒检测试剂临床试验中H5N1亚型病例难以获得的问题

 

2、体外诊断试剂产品技术要求附录中主要原材料的供应商该如何填写

 

3、体外诊断试剂临床试验中如采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究，是否可以委托测试

 

4、体外诊断试剂临床试验中能否使用冻存样本

 

5、体外诊断试剂产品说明书“标识的解释”项涉及修改如何执行

 

6、进口产品在国外上市时包含10个自选配置，销售到中国只选配其中的3个，这种情况是否可以 

 

7、试剂盒说明书中的参考值涉及不同的年龄分布，应怎样进行临床试验样本选择

 

8、《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》中的产品是否可以用境外临床试验资料进行申报？临床试验是否还需在中国境内进行审批

 

9、如何确定多项联检试剂是否可以作为同一注册单元 

 

10、某产品具有均属于《免于进行临床试验医疗器械目录》的多种适用范围，在产品注册时应如何提供临床评价资料

 

11、三类医疗器械临床试验申请获批后，是否可以认为临床试验方案同时也获得批准

 

12、国家参考品发布和更新后，不同注册阶段的试剂检验相关执行问题

 

13、变更注册增加规格型号，涉及到新的强制性标准时该如何处理

 

14、是否可以采用与终产品相同的原材料进行生物相容性试验

 

15、关于体外诊断试剂综述资料中第（五）部分编写注意事项

 

16、生物学试验浸提介质种类有何注意事项

 

17、体外诊断设备环境试验要求

 

18、一个产品是否允许有两个原材料供应商

 

19、医疗器械临床试验中的样本量如何确定

 

20、是否可以通过变更形式在试剂注册单元中增加校准品、质控品

 

21、体外诊断试剂产品有效期的确定

 

22、国外实验室出具的生物相容性试验报告在中国注册时是否认可

 

23、体外诊断试剂注册申报资料中临床伦理文件的提交应注意哪些事项

 

24、体外诊断试剂在进行临床试验时，如采用测序方法作为对比方法，针对测序方法应提供哪些临床资料

 

25、受理前技术咨询注意事项及相关说明

 

26、体外诊断试剂说明书的变化是否均需申请许可事项变更

 

27、体外诊断试剂临床试验使用的试剂批次是否必须为检验批次，是否必须使用同一批次

 

28、选择体外诊断试剂临床试验机构除法规要求资质外还应考虑的因素有哪些

 

29、关于体外诊断试剂临床试验入组病例样本的常见问题

 

30、2014年10月1日前获批的医疗器械产品，如注册产品标准发生变化，如何提出申请，能否通过注册变更申请直接将标准转换为产品技术要求

 

31、关于体外诊断试剂临床试验对比试剂/方法的选择

 

32、关于医疗器械注册受理前技术问题咨询工作的相关解释

 

33、关于体外诊断试剂临床试验检测结果不一致样本的确认

 

34、如何统计体外诊断试剂定量检测产品临床试验数据 

 

科普问题类

 

1、体外诊断试剂都是医疗器械吗？

 

在我国，大多数体外诊断试剂是按照医疗器械管理的，也有部分体外诊断试剂是按照药品管理的。按照药品管理的主要是用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂，这些产品都不属于医疗器械。所有上市的体外诊断试剂均应经过食品药品监督管理部门注册或者备案，取得相关医疗器械注册证或者备案凭证。

 

2、体外诊断试剂是如何分类的？

 

根据产品风险程度由低到高，体外诊断试剂分为第一类、第二类、第三类产品。

 

第一类体外诊断试剂产品，主要包括：

 

（1）微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）；

 

（2）样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。

 

第二类体外诊断试剂产品，主要包括：

 

（1）用于蛋白质检测的试剂；

 

（2）用于糖类检测的试剂；

 

（3）用于激素检测的试剂；

 

（4）用于酶类检测的试剂；

 

（5）用于酯类检测的试剂；

 

（6）用于维生素检测的试剂；

 

（7）用于无机离子检测的试剂；

 

（8）用于药物及药物代谢物检测的试剂；

 

（9）用于自身抗体检测的试剂；

 

（10）用于微生物鉴别或者药敏试验的试剂；

 

（11）用于其他生理、生化或者免疫功能指标检测的试剂。

 

第三类体外诊断试剂产品，主要包括：

 

（1）与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；

 

（2）与血型、组织配型相关的试剂；

 

（3）与人类基因检测相关的试剂；

 

（4）与遗传性疾病相关的试剂；

 

（5）与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂；

 

（6）与治疗药物作用靶点检测相关的试剂;

 

（7）与肿瘤标志物检测相关的试剂;

 

（8）与变态反应（过敏原）相关的试剂。

 

3、不同类别的体外诊断试剂是如何管理的？

 

答：第一类体外诊断试剂实行备案管理，第二类、第三类体外诊断试剂实行注册管理。

 

境内第一类体外诊断试剂备案，备案人向设区的市级食品药品监督管理部门提交备案资料。

 

境内第二类体外诊断试剂由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门审查，批准后发给医疗器械注册证。

 

境内第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理总局审查，批准后发给医疗器械注册证。

 

4、进口的体外诊断试剂是否需要批准？

 

进口的第一类体外诊断试剂实行备案管理。进口的第二类、第三类体外诊断试剂是需要经过批准才能上市销售的。

 

进口第一类体外诊断试剂备案，备案人向国家食品药品监督管理总局提交备案资料，获取备案凭证。

 

进口第二类、第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理总局审查，批准后发给医疗器械注册证。

 

香港、澳门、台湾地区体外诊断试剂的注册、备案，参照进口体外诊断试剂办理。

 

5、正规的体外诊断试剂产品是怎样命名的？

 

体外诊断试剂产品在我国有明确的命名要求，不可以随意命名。体外诊断试剂的命名应当遵循以下原则：

 

产品名称一般可以由三部分组成。第一部分：被测物质的名称；第二部分：用途，如诊断血清、测定试剂盒、质控品等；第三部分：方法或者原理，如酶联免疫吸附法、胶体金法等，本部分应当在括号中列出。

 

如果被测物组分较多或者有其他特殊情况，可以采用与产品相关的适应症名称或者其他替代名称。第一类产品和校准品、质控品，依据其预期用途进行命名。

 

公众对于市场上不符合上述命名原则的相关诊断产品，应及时反映和咨询食品药品监督管理部门，以避免受骗上当。

 

6、体外诊断试剂都是液体吗？

 

体外诊断试剂主要用于人体样本的体外检测，包括试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品。

 

体外诊断试剂不都是液体，也有检测试纸等其他表现形式。

 

7、怎样判断体外诊断试剂的技术性能

 

体外诊断试剂的性能主要体现在三个方面：1、分析性能：主要包括精密度、准确度、灵敏度、特异性、线性范围或测定范围等项目，体现在产品说明书中某些技术指标可能存在不完全一致的情况。2、诊断性能：对被检测物质的敏感性与特异性程度。3、稳定性：产品的生产日期、失效期、有效期，以及校准要求等。试剂所用的原材料与工艺，应当有明确的质量要求，并且是经过验证的，最终产品的性能符合临床使用要求。影响产品性能的主要因素有原材料、工艺及反应体系的建立、性能评估方式方法、企业内部参考品的确立、临床评价等。

 

8、体外诊断试剂产品做广告需要审批吗？

 

体外诊断试剂属于医疗器械，医疗器械广告应当经省级以上食品药品监督管理部门审查批准；未经批准的，不得刊登、播放、散发和张贴。食品药品监督管理部门依法明令禁止生产、销售和使用的体外诊断试剂产品不得发布广告。

 

9、如何看懂体外诊断试剂产品的广告批准文号？

 

体外诊断试剂产品广告是否虚假，应查验广告宣传有无“医疗器械广告批准文号”，且真实准确。无真实准确“医疗器械广告批准文号”的，可判断为虚假广告。

 

医疗器械产品的广告批准文号形式有以下三种：

 

（1）“X医械广审（视）第0000000000号”；

 

（2）“X医械广审（声）第0000000000号”；

 

（3）“X医械广审（文）第0000000000号”。

 

其中，“X”代表各省、自治区、直辖市的简称；“0”由10位数组成，前6位代表审查的年月，后4位代表广告批准的序号；“视”“声”“文”代表用于广告媒介形式的分类号。如湘医械广审（文）第2012070023号，表示是湖南省2012年7月通过审查的，是该省（自治区、直辖市）当年审查通过的医疗器械广告批准文号序列的23号，是文字性的广告内容。医疗器械广告批准文号有效期为1年。

 

10、体外诊断试剂广告是否可用专家、机构等作形象和证明？

 

体外诊断试剂产品广告中不得含有利用医药科研单位、学术机构、医疗机构或者专家、医生、患者的名义和形象作证明的内容；不得含有医疗机构的名称、地址、联系办法、诊疗项目、诊疗方法以及有关义诊、医疗（热线）咨询、开设特约门诊等医疗服务的内容；不得含有军队单位或者军队人员的名义、形象；不得利用军队装备、设施从事体外诊断试剂广告宣传；不得含有涉及公共信息、公共事件或其他与公共利益相关联的内容，如各类疾病信息、经济社会发展成果或医疗科学以外的科技成果；不得在未成年人出版物和频道、节目、栏目上发布；不得以儿童为诉求对象，不得以儿童的名义介绍体外诊断试剂。

 

11、我国如何管理体外诊断试剂产品的经营？

 

根据我国现行的《医疗器械经营监督管理办法》要求，按照体外诊断试剂风险程度，体外诊断试剂的经营实施分类管理。

 

经营第一类体外诊断试剂不需许可和备案，经营第二类体外诊断试剂实行备案管理，经营第三类体外诊断试剂实行许可管理。

 

从事第二类、第三类医疗器械经营的，经营企业应当向所在地设区的市级食品药品监督管理部门备案或提出许可申请，获得医疗器械经营备案凭证或医疗器械经营许可证后方可经营。

 

12、对体外诊断试剂销售人员有什么要求？

 

体外诊断试剂经营企业对其办事机构或者销售人员以本企业名义从事的体外诊断试剂购销行为承担法律责任。体外诊断试剂经营企业销售人员销售体外诊断试剂，应当提供加盖本企业公章的授权书。授权书应当载明授权销售的品种、地域、期限，注明销售人员的身份证号码。

 

13、网上销售体外诊断试剂产品要遵守哪些法律规定？

 

网上销售体外诊断试剂，应遵守《互联网药品信息服务管理办法》。消费者网上购买体外诊断试剂产品时，要查看《互联网药品信息服务资格证书》和《互联网药品交易服务资格证书》，在网站首页查验互联网药品交易服务机构资格证书号码。

 

14、体外诊断试剂检验结果有哪几种主要形式？

 

目前应用体外诊断试剂进行检测化验，其结果报告主要有三种形式：

 

一是定性检测：结果不是“阴性”就是“阳性”，比如检测显示HBsAg阳性，就说明该患者体内存在乙肝病毒。二是半定量检测：主要是检测滴度，往往用于抗体测定，如抗核抗体1∶16等等，属于一种半定量的报告形式。三是定量检测：用具体的数值报告（也是目前检验报告单上频率最高的方式）。看用数值报告检验结果的报告单，一定要注意项目后面的计量单位，计量单位不同，所得的数据也不同，有时会相差上千倍。在判断某指标检验结果的变化趋势时，不要只看数字，要注意单位，只有计量单位相同，结果才有可比性。

 

15、影响体外诊断试剂定性检测的干扰物质主要有哪些？

 

定性检测用的体外诊断试剂(盒)，只给出阳性或阴性（有反应或无反应、是或非、有或无、正常或异常）两种可能的结果，如早早孕试纸。干扰物质既可以是内源性的，即来源于患者自身的物质；也可以是外源性的，即患者治疗、摄入或分析样本制备过程中引入的物质。干扰物质可从多方面影响分析过程（如化学和物理效应、非特异性、交叉反应性等），导至分析时产生干扰，而影响到定性检测体外诊断试剂(盒)的检测结果，这些物质主要有：

 

a.病理学条件产生的代谢产物，如患糖尿病、多发性骨髓瘤、淤胆型肝炎等。

 

b.治疗中引入的化合物，如药物（如维生素C）、静脉营养、血浆扩容剂、抗凝血剂等。

 

c.患者摄入的物质，如酒精、滥用药、营养补充剂、各种食品及饮料等。

 

d.样品制备过程中添加的物质，如抗凝剂、防腐剂、稳定剂等。

 

e.样品处理过程中不慎引入的污染物，如源自手霜、有粉手套、血清分离器、收集管塞等。

 

f.样品基质本身，如化学和物理性质与理想的新鲜样品不同。

 

共性问题类

 

 

1、如何解决流行性感冒病毒检测试剂临床试验中H5N1亚型病例难以获得的问题

 

《流行性感冒病毒核酸/抗原检测试剂注册申报资料指导原则》已发布多年，根据指导原则要求在产品临床试验中要求对我国流行过的流感病毒亚型进行包容性或交叉反应的研究。近年来在我国少有人感染高致病性禽流感H5N1亚型的报道，申请人在相关产品临床试验过程中感染该病毒亚型的临床病例获得困难，基于以上情况，在产品分析性能评估充分验证该病毒亚型检出能力的前提下，临床试验过程中可不单独收集感染该病毒亚型的临床病例对产品进行包容性或交叉反应的研究。

 

2、体外诊断试剂产品技术要求附录中主要原材料的供应商该如何填写

 

体外诊断试剂产品技术要求附录中要求标注主要原材料的来源,如为外购应写明供应商。此处的供应商应为原材料的生产商,而不是经销商或代理商。相应的，注册变更情形中主要原材料的供应商的变更是指原材料的生产商发生变化的情形。

 

3、体外诊断试剂临床试验中如采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究,是否可以委托测试

 

对于某些目前临床上尚不存在明确的临床诊断“金标准”，亦无可比的同类产品上市的体外诊断试剂，临床试验研究者应依据现有临床实践和理论基础，建立合理的方法，进行比较研究。对于部分体外诊断试剂，临床试验中采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究，这些方法非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，且临床试验机构可能不具备相关检测条件。对于此类情况，申请人应尽可能选择具备相应条件的临床试验机构开展临床试验，确无检测条件的部分临床试验机构可将此部分测试委托给专门的测序机构、具备一定检测资质的实验室进行检测，并对检测结果进行认可。应提交临床试验机构与受委托机构的委托证明文件，并评价对比方法的方法学研究和整体质量。不得委托申请人的实验室进行相关测试。

 

4、体外诊断试剂临床试验中能否使用冻存样本

 

体外诊断试剂产品临床试验中需使用符合入组标准的病例样本进行试验，在具体样本入组时除注意病例的选择外（此部分内容见共性问题“关于体外诊断试剂临床试验入组病例样本的常见问题”），还应注意样本的保存条件。原则上，临床试验样本的使用应最大可能与试剂临床使用过程中样本的状态一致，如临床使用状态为新鲜采集后检测，则应考虑使用新鲜采集的样本进行临床试验。如临床使用过程中可能存在样本保存过程（如一定条件下冻存），且说明书中样本保存条件明确了相应的样本保存条件及有效期，则临床试验中亦可纳入部分相应保存条件下的样本。无论使用新鲜采集样本还是冻存样本，均应确保入组样本的保存条件和期限符合相应产品样本保存的要求。

 

5、体外诊断试剂产品说明书“标识的解释”项涉及修改如何执行

 

按照《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》（食药监办械管[2016]117号），体外诊断试剂说明书信息性内容的文字性变化可由注册人自行修改，其中包括体外诊断试剂说明书“标识的解释”项目，因注册人按照YY/T0466系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容，导致该项内容变化，但不涉及其他需办理许可事项变更的情况，注册人应自行修改。此处YY/T0466系列标准可为YY/T0466系列标准或其对应的ISO 15223标准。如注册人自行修改，应在延续注册时予以说明。

 

6、进口产品在国外上市时包含10个自选配置，销售到中国只选配其中的3个，这种情况是否可以 

 

境外产品在我国注册申报时，所申请的范围不得超过境外批准的范围。如仅申报其中一部分，当申报部分可实现独立应用，并能确保安全、有效性时，可在境外批准范围上进行删减。

 

7、试剂盒说明书中的参考值涉及不同的年龄分布，应怎样进行临床试验样本选择

 

临床试验设计过程中，纳入病例数除关注总体病例数、阳性和阴性病例数分布、干扰病例外，还应关注必要的病例分组、分层的需求。如试剂盒参考值在不同年龄段人群中有不同区间，在病例纳入时，应考虑不同年龄段人群的差异，分别纳入有统计学意义数量的不同年龄段人群，每个分段的人群中阳性和阴性病例比例应均衡。如参考值年龄分段较多，按照上述要求入组的总体病例数可能高于《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定的最低样本量的要求。

 

8、《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》中的产品是否可以用境外临床试验资料进行申报？临床试验是否还需在中国境内进行审批

 

根据2018年1月发布的《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》（下称《目录》）的医疗器械，亦可按照上述指导原则要求用境外临床试验数据进行申报。对于产品境外临床试验资料不符合相应要求，仍需在中国境内进行临床试验的《目录》中产品，临床试验仍需审批后方能开展。

 

9、如何确定多项联检试剂是否可以作为同一注册单元 

 

多项标物联合检测，首先应考虑多项标物是否存在协同诊断意义，联检产品应能够针对统一的适用人群、适应症，考虑临床应用的联合检测需求和必要性。无协同诊断意义的多项标物不建议设计为联检试剂。对于多项联检试剂盒不同的排列组合，可作为同一注册单元。不同组合的情形仅限于各单项的检测反应体系之间相对独立，不相混合的情况。如：毒品检测试纸条，五项单项检测试纸条和其中三项或四项的联检卡，对于产品本身来讲，无论是联检还是拆分，其单项检测之间相对独立互不干扰，性能不存在差异，如果作为同一注册单元，提交所有五项的所有技术资料能够涵盖所有产品。对于不同组合的联检试剂盒，可以将产品名称统一为与产品相关的适应症名称，如包含三项的联检试剂与五项联检试剂作为同一注册单元，命名为多项毒品联合测定试剂盒（胶体金法）。但是单项检测试剂盒因产品名称及用途等无法与多项检测试剂盒统一，不建议与多项联检试剂作为同一注册单元。又如:芯片杂交法的多项检测试剂、每个被检物(待测基因)单管反应的PCR方法的多项检测试剂。但各被测物反应体系相混合的情况，不属于上述情形，如多个被检物混合在一管反应体系中的PCR试剂等。如产品注册单元中包含多项联检的不同组合，则注册检验/委托检验和临床评价等应使用最全项目组合的规格进行，产品性能研究资料应覆盖所有被测物。

 

10、某产品具有均属于《免于进行临床试验医疗器械目录》的多种适用范围，在产品注册时应如何提供临床评价资料

 

根据2018年1月发布的《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》（下称《目录》）的医疗器械，亦可按照上述指导原则要求用境外临床试验数据进行申报。对于产品境外临床试验资料不符合相应要求，仍需在中国境内进行临床试验的《目录》中产品，临床试验仍需审批后方能开展。

 

11、三类医疗器械临床试验申请获批后，是否可以认为临床试验方案同时也获得批准

 

第三类高风险医疗器械临床试验审批的定位是依申请做出是否同意开展临床试验的决定，目的是保障受试者权益，审查重点是产品的临床前研究、临床受益与风险分析。临床方案的设计可能会影响到临床试验给受试者带来的风险和受益，因此临床试验方案是临床试验审批申请的审核内容之一。但是，临床试验审批程序并不对申请人提交的临床试验方案进行最终确认。申请人可以参考医疗器械临床试验审批以及注册申报过程中与审评审批人员的沟通交流情况，按照《医疗器械临床试验质量管理规范》要求对临床试验方案进行修订完善，技术审评机构也会在后续的审评审批过程中对产品的安全性、有效性进行综合评价。

 

12、国家参考品发布和更新后，不同注册阶段的试剂检验相关执行问题

 

《体外诊断试剂注册管理办法》（5号令）第二十五条规定“有国家标准品、参考品的产品应当使用国家标准品、参考品进行注册检验。” 《国家食品药品监督管理总局关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年第44号）附件4《体外诊断试剂延续注册申报资料要求及说明》要求：“如有国家标准品、参考品发布或者更新的，应提供产品能够符合国家标准品、参考品要求的产品检验报告。产品检验报告可以是自检报告、委托检验报告或符合相应通知规定的检验报告。”

 

基于以上要求，体外诊断试剂产品注册申报和延续注册时，如有适用的国家标准品、参考品发布或者更新的（以国家标准品、参考品公开的说明书为依据，判断其对产品的适用性），均应符合国家参考品要求。其中，产品注册申报时，如检验收样日期前国家标准品、参考品已发布或更新，应使用国家标准品、参考品进行注册检验或委托检验并符合其要求；延续注册时，如延续申请受理日期前国家标准品、参考品已发布或更新，应使用国家标准品、参考品进行自检或委托检验并符合其要求。如产品已获得医疗器械注册证，亦可通过许可事项变更申请形式，修订产品技术要求中对新发布的国家标准品、参考品的符合性要求，提交产品符合国家标准品、参考品的自检报告或委托检验报告。

 

13、变更注册增加规格型号，涉及到新的强制性标准时该如何处理

 

产品变更注册增加规格型号（原有A、B两个型号未发生变化，新增C、D型号），同时涉及到新的强制性标准发布或修订，原有型号是否需要针对新标准进行检测？产品技术要求是否需要增加新标准的要求？

许可事项变更增加新型号，对于新增强制性标准，仅需要提交证明C、D满足新的强制性标准的检测报告，不在产品技术要求中增加新强制性标准的内容。注册人应确保，自新的强制性标准实施之日起，A、B也能够满足新标准的要求。

如果在产品技术要求中增加新强制性标准的内容，还应提交证明A、B也满足新强制性标准要求的检测报告。可在延续注册时修改产品技术要求，增加新版强制性标准的内容，并提交证明A、B也满足新强制性标准要求的检测报告。

 

14、是否可以采用与终产品相同的原材料进行生物相容性试验

 

生物学评价应考虑产品制造所用材料、预期的添加剂、工艺污染物和残留物、可滤沥物质、降解产物、最终产品的物理特性、各个组件及他们在最终产品中的相互作用、包装材料和保存介质对生物相容性的影响等因素，因此产品的生物相容性试验原则上应采用终产品进行，或采用取自最终产品上有代表性的样品。如采用终产品进行试验不可行，可考虑采用与终产品以相同的工艺过程制得的试样进行试验，但需对试样的代表性进行充分的分析论证。

 

另外，当一个器械上有不同的组成材料时，在选择试验样品时应考虑不同成分间可能存在的化学反应，以及不同成分对人体的综合作用。但若医疗器械不同组件与人体接触性质和接触时间不同，应考虑分别进行生物学试验。

 

15、关于体外诊断试剂综述资料中第（五）部分编写注意事项

 

体外诊断试剂注册申报资料中综述资料第（五）部分：“其他”内容的编写往往容易被忽视，该部分内容是对拟申报产品创新性和已上市同类产品情况的总结，包括同类产品在国内外批准上市的情况、相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。对于新研制的体外诊断试剂产品，需要提供被测物与预期适用的临床适应症之间关系的文献资料。

如境内、外已有同类产品上市，申请人应说明已上市同类产品的注册人、产品名称以及数量，并比较拟申报产品与同类产品在技术方法、产品性能及临床应用情况等方面的异同，在境内外临床使用的情况等。

如境内、外尚无同类产品上市，或申报产品改变常规预期用途并具有新的临床诊断意义，申请人需提供被测物与预期的临床适应症之间关系的文献资料，包括相关指南性文件、专家共识等。

 

16、生物学试验浸提介质种类有何注意事项

 

参照GB/T 16886系列标准的规定，开展生物学试验时，所选择浸提介质应与最终产品的特性和使用以及试验目的相适应，考虑器械材料的材料化学特性、可溶出物质或残留物。对于细胞毒性试验，由于含血清培养基是支持试验体系中细胞生长的必需介质，且具有浸提极性和非极性两种物质的能力，应当考虑作为细胞毒性试验首选浸提介质，此种情况下可仅选用含血清培养基一种浸提介质。对于致敏试验、刺激或皮内反应试验、急性全身毒性试验等项目，需考虑选择极性、非极性两种浸提介质；对于遗传毒性试验，根据GB/T 16886.3标准规定，适当时，应使用两种适宜的浸提溶剂，一种是极性溶剂，另一种是非极性溶剂或适合于医疗器械性质和使用的液体，两种溶剂均应与试验系统相容。

 

17、体外诊断设备环境试验要求

 

体外诊断设备一般在其说明书或者标签中对其使用环境条件进行了限定，因此无论境内产品还是进口产品，申请产品注册的体外诊断设备和已批准产品的使用环境条件有变化提出变更或者说明书更改告知时，均需提交产品进行环境试验的相关验证资料，以证明申报产品在其声称环境条件下的安全性和有效性。

1.申报产品具有适用的强制性标准，且标准中引用了GB/T 14710，环境试验应当作为产品技术要求的内容，参照强制性标准的要求进行引用，一般无需详细列明各实验条件，仅需写明“应当符合GB/T 14710适用章节的内容”，注册检验报告中应包含环境试验的内容。

2.申报产品无适用的强制性标准，可提交下述形式之一的文件作为环境条件对产品安全性有效性无影响的验证资料，而产品技术要求中无需引用GB/T 14710：

（1）包含环境试验的注册检验报告。

（2）环境试验的委托检验报告。

（3）环境条件对产品安全性有效性无影响的研究资料，包括：气候环境条件（温度、湿度），机械环境条件（振动、碰撞），运输条件，电源适应能力等内容。

 

18、一个产品是否允许有两个原材料供应商

 

申报资料中需要对产品原材料供应商予以明确，如果同一种原材料有两家原材料供应商，申请人需对两家供应商所提供的原材料分别进行采购控制（涉及的申报资料包括原材料供应商与产品生产企业的质量协议、原材料质量控制标准、原材料检测报告、原材料供应商资质证明等），对不同来源原材料制成的产品分别进行性能验证/确认和风险评估（包括生物相容性评价），以确保两种来源原材料制成的产品性能一致，且均符合安全有效性要求。必要时，产品生产企业还需要对原材料供应商进行现场审核。

 

19、医疗器械临床试验中的样本量如何确定

 

试验样本量以试验的主要评价指标来确定。需在临床试验方案中说明确定样本量的相关要素和样本量的具体计算方法。

确定样本量的相关要素包括临床试验的设计类型和比较类型、主要评价指标的类型和定义、主要评价指标有临床实际意义的界值δ（如适用）、主要评价指标的相关参数（如预期有效率、均值、标准差等）、Ⅰ类错误率α和Ⅱ类错误率β以及预期的受试者脱落比例等。

主要评价指标的相关参数依据已公开发表的资料或探索性试验的结果来估算，需要在临床试验方案中明确这些估计值的来源依据。如主动脉覆膜支架的非劣效试验设计，一般建议α取双侧0.05，β不大于0.20。

具体可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。对于相关指导原则中对于样本量有明确规定的医疗器械，还需考虑按照指导原则中的相应要求。

 

20、是否可以通过变更形式在试剂注册单元中增加校准品、质控品

 

申请人如要在原不包含校准品、质控品的体外诊断试剂注册单元中增加校准品和/或质控品，在以下情况下可以通过许可事项变更方式申请：应能够提供证据，证明申请增加的校准品和/或质控品确为该试剂注册申报时配套使用的校准品和质控品，增加的校准品和/或质控品在原产品反应体系和检验过程中与原注册产品匹配使用，注册单元内增加校准品和/或质控品不改变原产品的溯源和质量控制方式，产品注册时质量体系应能覆盖拟增加校准品与质控品。证明性资料可包括但不限于：试剂产品注册检验时使用拟增加校准品与质控品的证明、质量体系覆盖证明、原注册资料中能够证明上述内容的资料等。否则不能通过许可事项变更形式在原注册单元中增加校准品和/或质控品。

 

21、体外诊断试剂产品有效期的确定

 

体外诊断试剂产品货架有效期应依据实时稳定性研究资料确定，实时稳定性研究试验应于注册申报前完成，并依据试验结果确定产品有效期。实时稳定性研究应包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的试验资料。同时，应充分考虑产品在储存、运输、使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究。如注册申报时实时稳定性研究仍继续，可在注册申报时依据已进行的试验确定有效期，并可在后续完成相应稳定性研究后，通过变更申请延长有效期。

 

22、国外实验室出具的生物相容性试验报告在中国注册时是否认可

 

国外实验室出具的生物学试验报告，应附有国外实验室表明其符合GLP实验室要求的质量保证文件。若满足相关技术要求（如GB/T 16886/ISO 10993系列标准），则可以作为支持医疗器械生物学评价的生物学试验资料提交。

 

23、体外诊断试剂注册申报资料中临床伦理文件的提交应注意哪些事项

 

体外诊断试剂注册申报时，临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。在该部分申报资料中，应提交伦理委员会的审查意见，以及受试者的知情同意书样本。伦理委员会同意开展临床试验的书面意见应提交原件，由伦理委员会盖章，应写明方案版本号和版本日期，应注意产品信息和临床试验信息与实际临床情况的一致性。如在试验过程中发生方案修改，应经过伦理委员会的同意，并提交伦理委员会对方案修改的意见。进行临床试验的机构均应提交伦理委员会的审查意见，如特殊医疗机构（例如疾控中心等）确无伦理委员会，则应由机构出具相关的情况说明，以及对伦理方面的意见。如临床试验经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意，应在伦理委员会书面意见中明确免于知情同意，应避免出现实际试验免于知情同意，但伦理委员会的书面意见中仍出现知情同意书的情况。

 

24、体外诊断试剂在进行临床试验时，如采用测序方法作为对比方法，针对测序方法应提供哪些临床资料

 

1. 信息性内容：采用测序方法时，临床试验资料中应提供测序方法的相关信息。

1.1 应提供测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息；

1.2 应提供测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点、及所有突变类型。

 

2. 方法学验证信息

2.1 对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。

2.2 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。

 

3.测序结果信息

除结果数据表中的测序结果外，应提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。

 

25、受理前技术咨询注意事项及相关说明

 

为了提高受理前技术咨询工作的质量，我中心对该项工作中遇见的问题进行了梳理，并作出相关说明：

一、请按照《关于启用总局行政受理服务大厅网上预约受理系统的公告》（第192号）的要求进行用户注册，登录预约系统进行预约。

二、器审中心会定期发布《医疗器械注册受理前技术问题咨询工作安排的公告》，请按照公告的相关咨询部门的时间安排进行预约，并按预约须知的要求填写并上传“医疗器械技术审评中心咨询登记表”，所咨询问题的内容应与相关咨询部门的职能一致，请合理安排咨询时间。

三、中心会提前将预约时所填写的咨询登记表发至相关咨询部门，各部门会提前将所需回答的问题进行沟通汇总，在咨询日当天将所有预约的咨询登记表带到咨询现场，针对预约咨询内容进行解答，现场答疑仅限于预约时所填写的咨询登记表中的5个问题。

四、未预约或未预约成功的，行政相对人可按相关要求现场取号，领取并填写、提交“医疗器械技术审评中心咨询登记表”（最多填写5个咨询问题），待中心电话回复。

 

26、体外诊断试剂说明书的变化是否均需申请许可事项变更

 

体外诊断试剂产品说明书的内容变化包括两种情况：信息性内容的文字性变化和其他内容变化。

 

（一）信息性内容的文字性变化

依据《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》（食药监办械管〔2016〕117号），信息性内容的文字性变化可由申请人自行修改。

 

具体内容包括：

【基本信息】项目中体外诊断试剂的注册人或者生产企业联系方式、售后服务单位名称及联系方式、生产许可证编号或者生产备案凭证编号的变化、进口体外诊断试剂代理人联系方式的变化。其中，生产许可证编号或者生产备案凭证编号应在相应省级食品药品监督管理部门发放生产许可证或者生产备案凭证后再行修改。

 

【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】项目，在相应食品药品监督管理部门发放医疗器械注册证后，导致该项内容变化的情况，注册人应自行修改。

 

【标识的解释】项目，因注册人按照YY/T 0466系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容，导致该项内容变化，但不涉及其他需办理许可事项变更的情况，注册人应自行修改。

 

【主要组成成分】中列明，必须配套使用的医疗器械或体外诊断试剂，由于相应食品药品监督管理部门发放医疗器械注册证/备案凭证后，导致说明书中载明的配套使用的医疗器械或体外诊断试剂注册证编号/备案凭证编号发生变化的情况，注册人应自行修改。

 

（二）其他内容变化

作为注册证附件，体外诊断试剂说明书的内容应视为注册证载明内容，除上述信息性内容外，其他内容变化应通过许可事项变更申请进行修改。

 

说明书更改告知不适用于体外诊断试剂。

 

27、体外诊断试剂临床试验使用的试剂批次是否必须为检验批次，是否必须使用同一批次

 

拟申报试剂注册检验合格后可使用检验批次或非检验批次进行临床试验，临床试验报告中应明确注明各机构所使用的试剂批号，如临床试验持续时间较长，可以根据实际情况使用多个批次。但应注意，体外诊断试剂临床试验、注册检验和分析性能评估等前期研究中使用的试剂应为在符合医疗器械生产质量管理体系的条件下生产的批次，生产批次的生产量应足够。对于境内产品，如临床试验批次、注册检验批次及临床前研究批次不同，应说明原因及具体的生产批次的情况。

 

28、选择体外诊断试剂临床试验机构除法规要求资质外还应考虑的因素有哪些

 

选择体外诊断试剂临床试验机构，除参照法规资质要求外，还应同时关注临床试验机构是否具备开展临床试验的条件和能力。首先，临床试验机构应具备开展相应检测项目的能力，应熟悉拟考核产品相应检测项目，日常开展相应检测。如为新产品新标志物，亦应选择熟悉相应方法或同类其他检测，并常规开展相关疾病诊疗工作的机构开展试验。对机构检测能力的评价应包括实验室条件及人员。其次，所选机构应能收集足够的适应症人群入组进行试验，选择对于产品特定适应症具备相应学科优势的机构开展试验。另外，临床试验机构应能够确保配合注册申报过程，包括进行必要的补充试验，配合临床试验核查等。

 

29、关于体外诊断试剂临床试验入组病例样本的常见问题

 

1.关于入组病例要求

临床试验中的临床样本是指按照临床试验方案进行入组的病例,所有入组病例应唯一且可溯源,病例入组应涵盖产品预期用途及干扰因素,充分考虑产品临床使用过程中声称的适应症及可能存在的干扰因素。临床样本应尽可能使用前瞻性样本，如有必要可使用部分回顾性样本，但同样应能够对病例进行溯源，并建议在临床试验方案中说明使用回顾性样本的理由。

2.关于总体样本例数要求

临床样本的总体例数应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的基本要求。其中阳性样本、阴性样本及干扰样本的分布应能够满足各临床机构分别统计及总体统计的要求，能够充分验证产品的临床性能，产品的预期用途应得到有效验证。

3.关于联检产品样本例数要求

对于多项联检产品，如多项毒品检测试剂，其临床样本应能够满足每项待测物的总样本数均符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，且样本分布合理，能够对该项检测进行统计分析并验证其临床性能。

4. 关于多位点基因突变检测产品样本例数要求

对于多位点基因突变检测的产品，其临床总样本例数应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，其中每个型别阳性样本、阴性样本例数均应满足统计学意义，应能充分验证各型别检测的临床性能。对于其中临床罕见型别，其临床样本中阳性样本可酌情减少，但应确保一定例数进行较充分的临床性能验证。

5.关于用于罕见病检测的体外诊断试剂的临床减免

用于罕见病检测的体外诊断试剂产品，临床阳性样本可酌情减免，临床总阳性样本数应具有统计学意义。

6.关于临床样本类型的要求

样本类型应与说明书声称一致,对于涵盖不同样本类型的情况，如果产品声称的不同样本类型具有可比性，如血清、血浆，应以一种样本类型为主，样本量满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求进行临床试验，同时增加其他类型样本与上述样本比对的临床试验，比对样本例数应满足第三类产品至少为200例、第二类产品至少为100例的要求,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验；如不同的样本类型不具有可比性，一种样本类型样本量满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求，其余样本类型与对比试剂同样进行样本比对，每种样本类型与上述情况相比酌情增加。

 

30、2014年10月1日前获批的医疗器械产品，如注册产品标准发生变化，如何提出申请，能否通过注册变更申请直接将标准转换为产品技术要求

 

申请人可按照“产品技术要求变更”提出许可事项变更申请，提交注册产品标准更改单，不能直接通过注册变更申请将注册产品标准转换为产品技术要求。产品技术要求在产品延续注册批准后配发。

 

31、关于体外诊断试剂临床试验对比试剂/方法的选择

 

依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定,对于新研制体外诊断试剂，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较；对于“已有同品种批准上市”的产品，可选择已上市产品作为对比试剂。

 

应充分了解所选择产品/方法的技术信息及性能，如方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、阳性判断值或参考区间等，充分考虑对比试剂/方法与试验用体外诊断试剂的可比性，选择适当的对比试剂/方法进行试验，以便通过比对验证试验用体外诊断试剂的临床性能。

 

32、关于医疗器械注册受理前技术问题咨询工作的相关解释

 

一、预约方式

自2017年10月20日起中心不再接受现场取号咨询，采用网上预约的方式。 

二、合理选择咨询部门

行政相对人须按照中心发布的咨询工作安排公告选择相应审评部门。

三、预约须知

网上预约时必须严格按照网约须知的要求填写并上传“医疗器械技术审评中心咨询登记表”（最多填写5个咨询问题），表单填写不符合要求的视为网约无效。

预约成功后具体咨询人员持委托书和有效身份证于咨询当日13:00-14:30到总局行政受理服务大厅现场取预约号，凭所取预约号在现场等候咨询。爽约限制按照《关于启用总局行政受理服务大厅网上预约受理系统的公告》（第192号）执行。

四、其他方式

未预约或未预约成功的行政相对人可于咨询当日按相关要求现场取号，领取并填写、提交“医疗器械技术审评中心咨询登记表”（最多填写5个咨询问题），待中心电话回复。

 

33、关于体外诊断试剂临床试验检测结果不一致样本的确认

 

临床试验方案中应明确试验用体外诊断试剂和对比试剂检测结果不一致样本的判定依据，对临床试验中判定为检测结果不一致的样本应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，方案中应明确用于复核的“金标准”或方法。临床试验报告中应给出最终确认的结果或判定，如无需复核，应详细说明理由。

 

34、如何统计体外诊断试剂定量检测产品临床试验数据 

 

对于定量检测产品，其临床试验结果应依据产品的检测性能选择回归分析等适宜的统计分析方法，在合理的置信区间，考察两种试剂结果是否呈显著相关性，定量值结果是否存在显著统计学差异。如有可能，建议应考虑到在不同的样本浓度区间试剂的性能可能存在的差异，对总体浓度范围进行区间分层统计，对不同浓度区间内的结果进行相关性分析以更好的验证两种试剂的相关性。